劳拉替尼的突变激酶结构域的共晶体结构

　　在证实，G2032R是第一个被记录并最报道的ROS1二级突变，赋予对克唑替尼和赛立替尼的耐药性。 劳拉替尼对这种突变的活性（IC50≥500 nmol / L）表明，第三代化合物无法在临床上逆转耐药性。由于其他体外数据提示该药可能具有劳拉替尼对这种突变的疗效，因此临床活性仍有待进一步研究。最近的证据表明，诸如福雷替尼和卡博替尼等板光谱TKI可能具有抗G2032RROS1突变的活性。同样，卡波替尼最近在体外模型和患者中均被证明可以克服D2033N（另一种对ROS1耐药的突变）。这些针对多种G2032RROS1突变的激酶抑制剂的治疗指标尚未进行临床研究.ROS1激酶结构域的晶体学特征和对接研究已有描述。

　　关于当前的S1986FY突变，Shaw及其同事最近描述了类似的C1156YALK突变的结构改变。作者发现与克唑替尼与劳拉替尼偶联的天然或突变激酶结构域的共晶体结构，作者观察到，由于密码子C1156与抑制剂结合位点的距离相对较远，因此在密码子C1156处的取代可能不会直接影响药物结合。我们进行的结构研究揭示了关于S1986YFROS1突变的类似情况，该突变可能触发alphaC螺旋和靠近酶活性位点的富含甘氨酸的区域发生构象变化。后一事件似乎影响克唑替尼的结合，同时允许氯雷替尼进入激酶结构域并具有抑制活性）。据报道，除ROS1激酶结构域突变外，克唑替尼耐药性还由于EGFR而出现， RAS或KIT信号激活。

　　值得注意的是，在ALK重排的肿瘤中也报道了这三个事件，提示了双重靶标抑制的潜力。在ALK重排的NSCLC中，药代动力学问题可能是对克唑替尼和其他抑制剂耐药的重要部分，对于带有ROS1融合基因的肿瘤也可以描述出相同的情况。在克唑替尼治疗期间发生脑转移的大量患者反映出该化合物很少穿过血脑屏障。新型ALK和ROS1抑制剂被设计为在脑转移方面获得更好的性能，并且确实显示出显着的效果，其中特别提及了劳拉替尼。最近已证明ALK重排的细胞可通过p-糖蛋白的过表达而适应克唑替尼和色瑞替尼的治疗，而劳拉替尼和第二代ALK抑制剂阿来替尼不适用于此外排泵。

　　无论如何，随着新一代化合物的进一步耗尽最终导致疾病进展，与下游信号传导级联抑制剂，细胞毒性化学疗法或抗血管生成抗体的治疗组合代表了解决获得性耐药问题的潜在策略。如之前所建议的，我们的实验表明克唑替尼和赛立替尼在WT ROS1上显示相似的效力。这与在临床前和临床研究中塞立替尼比克唑替尼在WT ALK上的优越疗效均相反。因此，在ALK阳性患者的情况下，色瑞替尼克服ROS1重排且无继发突变的肿瘤中克唑替尼耐药的能力需要在临床中直接解决。

　　我们感谢Roman Chabanon提供的图形帮助，有益讨论以及文章编辑。硅树脂研究是由生命化学的计算化学小组进行的。特别是使用克唑替尼和氯雷替尼抑制剂的S1986突变和配体结合稳定性分析生成了预测的ROS1激酶结构域结构。除了定义ROS1 S1986F / Y突变的药理学敏感性外，本报告还强调了在TKI治疗下疾病进展时获得的标本的分子分析的不可避免的贡献。 迄今为止，肿瘤材料的可用性使我们能够做出治疗决定并进行功能验证。 目前的研究使我们能够确定ROS1 S1986Y / F突变赋予了对克唑替尼和色瑞替尼的耐药性，并且避免了色瑞替尼治疗，从而使患者得到了更有效的治疗，而色瑞替尼治疗很可能不会带来临床益处。 鉴于发病率相对较低（占所有NSCLC的1％–2％），因此驱动特定适应症治疗ROS1重组NSCLC患者实际上是具有挑战性的，可能将ROS1肿瘤指定为“罕见的常见癌症分子亚型”劳拉替尼一个月多少钱？在哪里购买？详情可咨询下方微信。