同时抑制MAPK激酶和EGFR可以克服奥希替尼耐药

　　表皮生长EGFR中关键性的T790M突变，介导对第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的耐药性；吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)和阿法替尼(afatinib)促进了第三代突变选择性EGFRTKIs的发展(rociletinib和奥希替尼)。我们之前报道了异质性的阿法替尼耐药机制，包括T790M-EGFR的出现，以及对第三代EGFRTKIs的反应。同时抑制MAPK激酶和EGFR可以克服奥希替尼耐药吗？

　　在这里，我们使用耐法替尼的肺腺癌细胞[AfaR(以前的AFR3)细胞]，在EGFR中携带19外显子缺失/T790M。为了确定阿法替尼治疗后的新耐药机制，我们分别通过增加和奥希替尼浓度来建立RocR1/RocR2和OsiR1/OsiR2细胞。外显子19缺失和T790M在罗西替尼耐药细胞中均被证实衰减；此外，在RocR1和RocR2中分别观察到EGFR和KRAS的扩增。

　　同时抑制MAPK激酶和EGFR可以克服奥希替尼耐药吗？在奥希替尼耐药细胞系中观察到KRAS显著扩增，表明奥希替尼在OsiR1和OsiR2细胞中的浓度随奥希替尼浓度的增加呈线性和可逆增长。奥希替尼停用2个月后，通过KRAS扩增OsiR1细胞维持对奥希替尼的抗性。OsiR2细胞出现KRAS衰减，奥希替尼敏感性完全恢复。

　　研究发现，磷酸化egfr(Y1068)和生长因子受体结合蛋白2(GRB2)/7-homolog1(SOS1)复合物在KRAS持续激活的OsiR1细胞中介导奥希替尼耐药。在停用奥希替尼2个月后，该复合物被分离，而EGFR信号被激活，而GRB2/SOS1信号未被激活。

　　同时抑制MAPK激酶和EGFR可以克服奥希替尼耐药。因此，我们确定了第三代EGFRTKIs的异质获得性耐药机制，为新的治疗策略的发展提供了见解。奥希替尼哪里购买？奥希替尼一盒有多少粒？可以咨询康安途。详情请扫码咨询：