Leu792的突变是奥希替尼耐药的另一种机制

　　大约40%的中国NSCLC患者携带EGFR突变，这些突变对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)敏感，包括厄洛替尼和吉非替尼。药物疗效可因获得次要突变而中断，主要是EGFRT790M，这考虑到EGFRTKI治疗9~14个月后超过50%的耐药性。奥希替尼(AZD9291),第三代TKI是美国食品和药物管理局批准的2015年11月,是为了目标T790M专门通过楔入到三磷酸腺苷(ATP)绑定裂的表皮生长因子受体、形成共价结合Cys797与T790M高ATP结合能力的竞争。然而，患者对奥希替尼治疗表现出不可避免的耐药性，无进展生存期约为10个月。Leu792的突变是奥希替尼耐药的另一种机制。

　　在实验室实验和早期临床研究中，EGFRC797S被认为是该药物的主要耐药突变，可能是通过破坏EGFR和药物之间的共价键。在本病例报告中，我们在三个临床研究对象中发现了新的Leu792残基误义突变，这也可能导致奥希替尼耐药。

　　在这个病例报告中，我们观察到在三名对奥希替尼治疗获得性耐药的临床受试者中，不仅发生了EGFRC797S突变，而且发生了L792F/Y/H。这些Leu792突变与T790M呈顺式，与Cys797突变呈反式。在subject2中，L792F/Y/H的整体MAFs甚至超过了C797S，成为显性的新获得突变。结构插图预测L792F/Y/H可能会影响奥希替尼的结合并最终降低其治疗效果。据报道，在奥希替尼治疗前阳性的患者中，约40%(15/6)报告了EGFRC797S。为了确定对奥希替尼耐药的患者中Leu792突变的发生率以及这些突变在多大程度上降低药物效应，需要更大的样本量和更多的实验室研究。Leu792的突变是奥希替尼耐药的另一种机制。

　　肿瘤的遗传进化是靶向药物长期反应的最大障碍，因为新的耐药突变总是发生，使肿瘤细胞适应威胁治疗。通过区分每个患者的特异性耐药机制，临床医生可以做出对患者更有利的决定。

　　我们已经知道T790M和C797S的顺式等位基因给持续治疗带来了临床困难，因为目前没有EGFRTKIs单独或联合使用能够克服耐药性。7如果进一步的实验室研究证明Leu792的突变是奥希替尼耐药的另一种机制，它们出现在与T790M相同的等位基因上可能表明对EGFRTKIs具有类似于T790M和C797S的耐药。奥希替尼多少钱一盒？奥希替尼怎么买到？详情请扫码咨询：