劳拉替尼（PF-06463922）是一种ALK / ROS1抑制剂，正在临床试验中用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的NSCLC（即NSCLC的特定子集）。该分子的实验室目标之一表明，为了治疗脑转移，需要发展一种具有CNS渗透性的分子。从这个角度来看，由于许多原因，大环模板是有吸引力的。
特别地，该模板减少了可旋转键的数量，提供了屏蔽极性表面积的潜力，并通过受限的构象加强了结合。所有这些特征导致感兴趣分子的更好的渗透性，从而增加了更好的血脑屏障渗透的机会。对于CNS渗透剂分子，激酶选择性是一个关键考虑因素，尤其是对于诸如TrkB之类的蛋白质而言，后者被认为会影响认知功能。
从氯雷替尼中除去手性苄基甲基取代基不仅被认为是简化合成复杂性的手段，而且还被认为是进一步截断目标分子的策略。脱甲基类似物的NMR检查表明，该化合物以阻转异构体的混合物形式存在，已证明可通过手性SFC分离。通过一系列体外试验评估了各个阻转异构体，与氯雷替尼相比具有良好的选择性。
开发这种分子的挑战在于，阻转异构体的交换速率取决于为此所需的能垒。在这里，我们描述了去甲基大环的合成，对阻转异构体的构象研究以及相互转化的动力学。另外，据报道对洛拉替尼的相应构象研究提供了一个假设，即为什么在引入手性苄基甲基时观察到单个非对映异构体。劳拉替尼一个月多少钱？该怎么购买？详情请咨询下方微信。
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