常规化疗药物联合奥希替尼可改善MDR的临床反应

　　常规化疗药物联合奥希替尼可改善MDR的临床反应吗？以往的研究表明，几种小分子细胞信号转导抑制剂，如酪氨酸激酶抑制剂，在临床医学耐药中发挥重要作用。许多临床使用的TKIs能显着逆转ABC转运蛋白介导的MDR。大约85%的肺癌是非小细胞肺癌。大约15%的晚期非小细胞肺癌患者有EGFR突变的肿瘤。当细胞表面的EGFR发生突变并变得活跃时，会导致肿瘤生长。大多数晚期肺癌的发展最终是因为肿瘤对TKI疗法产生了耐药性。在EGFR突变的NSCLC患者中，在EGFRTKI治疗进展的患者中，67%的患者出现T790M突变，这与疾病进展有关。T790M是EGFR突变一线治疗后产生的一种突变。一些报道显示ABCC1和ABCC3在肺癌标本中表达高水平。与小细胞肺癌(SCLC)相比，ABCC1在非小细胞肺癌(NSCLC)中有高发生率的报道。在一些肺癌标本中，其他ABC转运蛋白如ABCB1、ABCG2含量较低。除了前面提到的ABC转运蛋白ABCB1、ABCG2、ABCC1,ABCC10的表达可能被认为是紫杉醇治疗后非小细胞肺癌治疗中MDR的预测生物标志物。奥希替尼是一种口服、不可逆和突变选择性EGFRTKI治疗转移性EGFRt790m阳性肿瘤患者。由于许多癌细胞可能通过不同类型的ABC转运体发生MDR，我们在本研究中检测了ABCB1、ABCG2、ABCC1和ABCC10。

　　在本研究中，我们使用第一代逆转剂维拉帕米作为abcb1介导的MDR的阳性对照逆转剂。第一代药物由于没有选择性抑制ABCB1，所以一直使用高剂量。因此，它们表现出高毒性，如维拉帕米用于克服MDR时观察到心脏毒性。第二代抑制剂如valspodar比第一代药物毒性更小，效力更强。然而，这些抑制剂总是导致不可预测的吸收和代谢与许多抗肿瘤药物，因为也是酶的底物，如CYP3A4。第三代抑制剂具有高亲和力、低毒性和增强选择性，旨在克服副作用和不可预测的药代动力学结果。本研究中我们也使用了第三代zosuquidar。奥希替尼在1′M时显着降低了KB-C2细胞中紫杉醇和长春新碱的抗性，逆转效果优于维拉帕米在3′M时的逆转效果，但不如zosuquidar在0.3′M时的逆转效果好。

　　常规化疗药物联合奥希替尼可改善MDR的临床反应吗？本研究报道奥希替尼可以逆转abcb1介导的MDR。细胞毒性实验表明，在药物选择的KB-C2和转染的HEK/ABCB1细胞中，奥希替尼显着增强了ABCB1底物如紫杉醇和长春新碱的细胞毒性。然而，在本研究中，奥希替尼达1×M并没有显着地使亲本kb-3和HEK293/pcDNA3.1细胞对所使用的抗癌药物敏感。此外，癌细胞对非ABCB1或ABCG2底物的不敏感性没有明显改变，这表明奥希替尼逆转MDR的效果是特异性的ABCB1和ABCG2。此外，药物积累研究表明，在ABCB1过表达的KB-C2细胞中，奥希替尼显着增强了-紫杉醇的细胞内积累。

　　分子对接是一种工具，可以计算结合亲和力的蛋白质配体复合物。MD模拟是一种计算复杂物体“运动”的技术。先前的几项研究已经揭示了一个问题，即在MD模拟中，一些停靠良好的配体可能会“飞”离绑定袋。在本研究中，我们使用MD模拟作为必要的验证，然后我们得出结论的对接结果。

　　我们的结果显示，奥希替尼与ABCB1的跨膜药物结合结构域强结合，而低配体RMSD通过10nsMD模拟显示其结合位位非常稳定。氢键作用和疏水作用都有助于奥希替尼的结合。此外,奥希替尼种代号为ABCB1的刺激的atp酶活性浓度的方式,用最大的刺激基底活动的2.61倍,表明奥希替尼可能竞争种代号为ABCB1的衬底的转运体。这些结果符合种代号为ABCB1的奥希替尼与基质的细胞毒性结果和糖分会让ABCB1-mediatedMDR细胞抗癌药物。奥希替尼的作用可能与ABCB1表达下调或ABCB1从质膜转位到细胞质有关。而Westernblot和免疫荧光分析结果显示，ABCB1蛋白表达和定位均无明显变化。因此，我们认为奥希替尼逆转MDR细胞中ABCB1的作用不是由于其影响ABCB1的表达水平，而是与其抑制外泄和转运功能有关。在未来的研究中，如果可能的话，我们将找到一种直接显示细胞活力和转运蛋白活性之间联系的方法。

　　总之，奥希替尼逆转ABCB1介导的MDR，在不干扰ABCB1蛋白表达的情况下，抑制了ABCB1的外流功能，从而增加了某些底物在MDR细胞内的积累。本研究提示，常规化疗药物联合奥希替尼可改善MDR的临床反应。奥希替尼多少钱一盒？一盒奥希替尼可以吃多长时间？详情请扫码咨询：