塞瑞替尼的剂量毒性

　　塞瑞替尼是一种口服的，小分子，ATP竞争，ALK的TKI。在临床前环境中，塞瑞替尼似乎比克唑替尼更有效的ALK抑制剂。此外，塞瑞替尼能够克服继发性L1196M Gatekeeper突变。在Shaw等人的1期试验中。在新英格兰医学杂志2014年发表的塞瑞替尼经过剂量递增阶段的测试，以确定耐受剂量（MTD）。

　　经测定，塞瑞替尼MTD为750 mg，并具有以下剂量限制毒性（DLT）：腹泻，呕吐，恶心，脱水，丙氨酸转氨酶水平升高和低磷血症。所有DLT均在停止治疗后解决。此外，已经描述了4例间质性肺疾病和1例校正QT间隔无症状3级延长的患者，这可能与赛立替尼有关。在750毫克的MTD剂量下，有62％的患者至少需要减少一种剂量。在每天接受750 mg 塞瑞替尼的MTD治疗的78例患者中，ORR为59％。

　　先前接受克唑替尼治疗的患者（n = 83）每天服用400毫克或更多剂量（45例）和每天750毫克（28例）的剂量使用塞瑞替尼的ORR为56％。以前未用克唑替尼治疗的患者（34例）的ORR为62％。有趣的是，以前接受过克唑替尼的患者未经治疗的脑转移瘤中观察到了反应。在整个队列中，PFS中位数为7.0个月。

　　对于以前使用克唑替尼治疗的患者，中位PFS为6.9个月，而对于ALK-TKI初次接受治疗的患者，中位PFS为10.4个月。脑转移患者的PFS没有差异（6.9VS。7.0个月，P = 0.37）。1年的OS为65％。在克唑替尼治疗期间进展的仅19例患者进行了重复肿瘤活检，以研究耐药机制。有趣的是，根据荧光原位杂交（FISH），所有19位患者均显示出ALK重排。五个样品在ALK酪氨酸激酶结构域中显示出第二抗性突变，两个样品具有ALK基因扩增。所有患者均观察到肿瘤消退。

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