赛可瑞在肿瘤抑制中的作用

　　赛可瑞（克唑替尼）是ALK的酪氨酸激酶抑制剂，已显示可选择性抑制具有EML4-ALK融合作用的癌细胞的生长，这种细胞在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的子集中发现。尽管在临床试验中，赛可瑞作为一种单一药物已显示出显着的治疗益处，但将其与包括电离辐射在内的其他治疗方式结合使用的效果仍然未知。

　　为了进一步阐明赛可瑞在肿瘤抑制中的作用，我们单独研究了其与辐射联合作用对体外两个NSCLC细胞系下游信号传导，凋亡和放射敏感性的作用：H3122，具有EML4-ALK融合；和H460，不是。我们还检查了体内赛可瑞在H3122小鼠异种移植物中的作用在H3122细胞系中，赛可瑞抑制了ALK及其下游效应物AKT，ERK和STAT3的磷酸化。

　　赛可瑞和放射线联合处理的H3122细胞显示细胞凋亡增加，并且对放射线疗法敏感（剂量增强比为1.43； p <0.0001）。此外，在H3122异种移植模型中，联合治疗比单独的任一种治疗均具有更大的肿瘤生长抑制作用（p <0.05）。在EML4-ALK阴性H460细胞中未观察到这些作用。我们的发现表明，赛可瑞在包含EML4-ALK融合蛋白的细胞中充当放射增敏剂，为将ALK抑制剂与辐射联合表达ALCL的NSCLC的临床试验提供了理论依据。

　　在最近的一项回顾性研究中，与无EML4-ALK的患者相比，EML4-ALK融合的患者对铂类联合化疗的缓解率相似，总体生存率无差异。ALK抑制剂，已发现抑制生长和诱导EML4-ALK阳性肺癌细胞凋亡，表明ALK抑制是治疗NSCLC患者的与该融合蛋白（一种潜在策略）。目前正在对ALK的激酶活性选择性抑制剂赛可瑞进行临床试验，并已证明在具有EML4-ALK融合的NSCLC患者中具有显着的临床疗效。但是，赛可瑞对调节EML4-ALK阳性肺癌细胞增殖或存活的下游信号通路的确切作用仍有待确定，并且还没有解决ALK抑制剂与电离辐射的综合作用。

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