赛可瑞导致肾损害的作用机制

　　大多数靶向药都有可能导致肾功能衰竭，并且由于血清肌酐水平（SCr）是急性和慢性肾功能衰竭的主要指标，因此了解这些药物可能导致可逆性抑制肾肌酐转运蛋白的临床意义非常重要，以避免对Cr的错误诊断。药物性肾衰竭。我们先前显示，在临床相关浓度范围内的赛可瑞（克唑替尼）具有抑制OCT2介导的肌酐转运的潜力。因此，在本研究中，我们重点研究了包括赛可瑞在内的TKIs抑制MATE1（另一种主要的肾肌酐转运蛋白）摄取肌酐的潜力。

　　首先，我们考虑了预孵育对赛可瑞对MATE1介导的肌酐转运的抑制潜力的影响，因为临床长期将肾脏组织暴露于给药药物，并且许多先前的研究都没有进行预孵育。赛可瑞以时间依赖性方式抑制MATE1介导的[14C]肌酐摄取，正如我们先前在克唑替尼抑制OCT2的情况下发现的那样。因此，预温育一段适当的时间对于充分评估药物对OCT2和MATE1对肌酸酐转运的抑制活性至关重要。其次，许多药物可通过OCT2和/或MATE1被运输到不同程度的，所以我们检查了TKI的上MATE1的抑制作用是否是底物依赖性的。

　　在这种情况下，我们先前曾报道过，赛可瑞对OCT2的MPP+摄取的IC50值比对肌酐摄取的IC50值高10–20倍。然而，在这里，与OCT2的情况相反，我们发现赛可瑞对MATE1的IC50值可与肌酐和MPP+作为底物相媲美。这种明显的差异可能是由于不同的抑制机制所致。赛可瑞似乎是OCT2的竞争性抑制剂，但是MATE1的非竞争性抑制剂。

　　赛可瑞介导的Vmax降低的机制MATE1摄取肌酐的价值尚不确定。一种可能是由于运输的改变而导致细胞膜中MATE1蛋白的减少，但这似乎是不可能的，因为我们的初步研究表明，绿色荧光蛋白（GFP）融合的MATE1蛋白对赛可瑞的细胞内信号没有变化。因此，应考虑其他机制，例如由于结合的赛可瑞的变构作用引起的MATE1的结构变化，或MATE1的去磷酸化或降解，这可能与赛可瑞的药理作用有关。

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