布加替尼的工作原理是什么

　　布加替尼的工作原理是什么？布加替尼是一种多靶点激酶抑制剂，主要用于治疗先前已接受克唑替尼或对克唑替尼具有耐药性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性患者。在这项研究中，我们致力于通过实验和计算方法阐明布加替尼与人α-1-酸糖蛋白（HAG）之间的相互作用机制。稳态荧光和紫外可见光谱测量表明，布加替尼可以以静态猝灭方式猝灭HAG的固有荧光，并形成化学计量比为1：1的布加替尼-HAG复合物。

　　研究结果表明，由于较高的结合常数2.91×10，布加替尼对HAG具有更强的亲和力5M-1在298 K处。从热力学参数分析可以证明，布加替尼以焓驱动方式自发地与HAG结合，稳定布加替尼-HAG配合物的主要作用力是氢键和疏水相互作用。实验结果还表明，结合相互作用引起色氨酸残基周围的微环境变化和HAG二级结构的改变。金属离子如Mg 2+，Zn 2+，Ca 2+，Ni的存在2+和Co2+影响结合相互作用，从而改变布加替尼的治疗效果。

　　分子对接结果表明，布加替尼嵌入到HAG的疏水腔中。实验和计算结果证明，氢键和疏水相互作用以及静电能和范德华力在结合过程中起着主导作用。作为第二代ALK激酶抑制剂，布加替尼抑制ALK激酶的能力是克唑替尼的12倍。结构中的U形双氨基氨基嘧啶骨架提供了与ALK ATP附着位点结合的机会。其对ALK的选择性归因于氧化膦基团的存在。

　　此外，布加替尼和西妥昔单抗或帕尼单抗的联合抗癌作用克服了EGFR突变的非小细胞肺癌中EGFR C797S突变赋予的奥西替尼耐药性。然而，当药物被吸收然后进入血液循环系统时，它们通过与转运蛋白结合而分布到全身，从而起到治疗作用。因此，药物与转运蛋白的结合行为在进一步阐明药物的药代动力学和药代动力学中起着关键作用。

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