人表皮生长因子受体2（HER2）受体酪氨酸激酶（RTK）致癌基因是治疗HER2成瘾肿瘤的有吸引力的治疗靶标。虽然拉帕替尼是FDA批准的小分子HER2和表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），代表了治疗HER2 +乳腺癌的重要治疗进展，但对拉帕替尼的反应并不持久。因此，阐明对HER定向疗法获得的治疗抗性的机制是至关重要的。
使用功能性蛋白质-途径激活作图策略，以及应用于一系列同基因匹配的拉帕替尼敏感和抗性细胞系对的基因组敲除，现在报告了对拉帕替尼和类似TKI获得性耐药的意外机制。信号分析显示，虽然HER2在拉帕替尼耐药细胞中被适当抑制，但EGFR酪氨酸磷酸化不完全被抑制。使用靶向分子敲低方法来询问EGFR持续激活的因果分子基础，发现拉帕替尼抗性细胞不再是对HER2-HER3-PI3K信号传导成瘾的致癌基因，如亲本拉帕替尼敏感细胞系所见，但相反，它依赖于调蛋白（HRG）驱动的HER3-EGFR-PI3K-PDK1信号轴。两种FDA批准的EGFR TKI无法克服HRG-HER3介导的EGFR活化或逆转拉帕替尼耐药。通过EGFR的分子敲低和不可逆的pan-HER TKI neratinib治疗证实了克服EGFR介导的对拉帕替尼的治疗性耐药性的能力，它阻断了HER3和EGFR的HRG依赖性磷酸化，导致抗性细胞凋亡。
此外，HRG逆转拉帕替尼介导的亲代HER2抗肿瘤作用+乳腺癌细胞，neratinib对亲代细胞中HRG的作用具有相对抗性。最后，发现HRG表达是HER2 +乳腺癌临床结果的独立阴性预测因子，为研究结果提供了潜在的临床相关性。对拉帕替尼获得的治疗抗性的分子分析鉴定了基于拉帕替尼对EGFR的不完全和“渗漏”抑制的新抗性机制。由EGFR药物靶标的不完全抑制所施加的选择性压力导致选择配体驱动的反馈，其在持续暴露于药物的情况下维持EGFR活化。由配体介导的自分泌反馈环驱动的靶抑制不足可能代表了对HER TKI的治疗抗性的更广泛机制，并建议采用不同的策略来选择更有效的TKI进入临床。
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