由于第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼出现的耐药，对于因新的突变或旁路信号机制而失去敏感性的肺癌患者没有针对性的治疗方法。我们在动物体内和体外试验了一种利用单克隆抗体的替代治疗方法。采用快速产生耐药的肺癌奥希替尼敏感动物模型。为了克服我们之前报道的ERK代偿性过度激活，我们使用抗EGFR抗体(西妥昔单抗)与其他抗体结合，以及低治疗剂量奥希替尼治疗，并检测癌细胞凋亡。
结果:我们的动物研究确定了三种临床批准药物的联合，西妥昔单抗、曲妥珠单抗(抗HER2)和奥希替尼(低剂量)，作为一种有效和持久的治疗方法，可以防止奥希替尼产生耐药。连续或同步治疗足以有效地抑制肿瘤和预防复发。使用培养细胞的研究和对肿瘤提取物的分析表明：
两种单抗和一种低剂量酪氨酸激酶抑制剂的联合可使EGFR和HER2降解；联合治疗增强细胞凋亡；抑制ERK的激活;减少了几种旁路蛋白的丰度，即MET、AXL和HER3。结论：我们的体外试验和动物研究确定了临床批准药物的有效联合，可能克服临床环境中不可逆TKIs的耐药。我们的研究结果表明，联合用药的持久效果是由于同时阻断了几条特征明显的耐药机制。
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