PARP是存在于真核细胞中催化多聚ADP核糖化的酶,在DNA单链断裂的修复中发挥至关重要作用。对PARP功能的抑制会导致DNA单链断裂的累积,致使DNA复制叉瓦解并最终发展为DNA双链断裂。当PARP、同源重组通路因子同时缺陷时,DNA损伤不能修复,细胞将会凋亡。因此,如缺乏同源重组关键基因(如BRCA1、BRCA2、RAD51等)的细胞对PARP抑制剂敏感。美国FDA已于2014年通过了其中一种PARP抑制剂奥拉帕尼(Olaparib)靶向治疗卵巢癌的认证。
已有研究显示,PARP抑制剂Olaparib对临床中有BRCA基因缺陷的乳腺癌以及复发卵巢癌有很好的疗效,并且对于疾病的控制率超过80%。临床上,HR缺失的子宫内膜癌仅占全部患者的一小部分,因此限制了PARP抑制剂对其疗效。而大部分子宫内膜癌患者有着PTEN抑癌基因的缺失。
研究发现,PTEN蛋白通过影响DNA双链断裂的同源重组修复及细胞周期检验点,在基因组稳定性中起重要作用。基于此,PARP抑制剂奥拉帕尼曾被用于治疗两例存在PTEN缺陷的子宫内膜癌临床患者,并取得较好的疗效。两项体外研究也表明PARP抑制剂对PTEN功能缺失的子宫内膜癌细胞系具有杀伤作用。目前,PARP抑制剂已进入靶向治疗子宫内膜癌的临床试验阶段,PARP抑制剂有望成为提高子宫内膜癌临床放化疗疗效的重要途径。
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