原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者的治疗模式根据年龄的不同存在差别。对于年龄小于70岁的患者使用大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗治疗。治疗后如果达到完全缓解（CR）则进行巩固治疗，如果未达到完全缓解则进行全颅放疗。对于年龄大于70岁的患者，若ECOG评分较差，则不适合强度较高的治疗方案，应使用大剂量甲氨蝶呤联合毒性较轻的口服化疗药物。
若ECOG评分较好，则仍参照年龄小于70岁患者的治疗方案。但考虑到全颅放疗的中枢神经毒性，一般不对年龄大于70岁患者使用全颅放疗进行巩固治疗。来那度胺是一种免疫调节剂，可通过血脑屏障。2018年公布的一项来那度胺的爬坡研究发现，来那度胺治疗结内淋巴瘤缓解率较高。后续研究发现利妥昔单抗联合来那度胺在部分结内淋巴瘤中协同较好，缓解率可达67%。
虽然单药展现疗效，但PCNSL存在多药耐药情况，可能需要多种药物治疗。2017年NCI发布的DA-TEDDi-R方案先采用依布替尼单药，再陆续加入其它药物组成一个较为复杂的方案。虽然该方案毒性较大，会产生严重的骨髓抑制和系统器官毒性，但疗效出色，CR率达到80%，大部分病人PET-CT获得阴性结果，缓解期较长。
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