大部分骨髓瘤患者发现时为Ⅱ期或Ⅲ期，初始治疗包括传统剂量的化疗和二膦酸盐，这类患者80%患有骨病 ,33%有肾脏损害。对于不准备行移植的患者，初始治疗方案包括：VAD方案，地塞米松单药治疗和沙利度胺+地塞米松，DVD方案，马法兰 +泼尼松(MP)，马法兰+泼尼松+沙利度胺(MPT方案 )，马法兰+泼尼松+硼替佐米 (MPB方案)。
选择沙利度胺+地塞米松作为初始治疗是基于Ⅱ期试验数据 (28例患者服用沙利度胺单药治疗，40例患者服用沙利度胺+地塞米松，缓解率达72%，完全缓解率16% 。MP方案有60%的缓解率，维持时间为18个月，总存活期 24～36个月。初始联合化疗和MP方案的缓解率是相同的，但是联合化疗起效更快。
最近的几项Ⅱ期研究显示，在MP方案中无论是加入沙利度胺、硼替佐米或者雷利度胺，虽然是以增加了毒性反应为代价，但总缓解率和完全缓解率均有提高。Ⅲ期随机临床试验研究比较了马法兰+泼尼松 +沙利度胺(MPT)和MP方案治疗效果，MPT组完全缓解和(或)部分缓解率为7610%,MP组为16%，3年存活率MPT组为80%，MP组为 64% (P =0119)。由此得出口服MPT可以作为老年多发性骨髓瘤患者有效的一线治疗方案 。
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