HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的25%，抗HER2靶向治疗显著改善患者预后，但同样存在抗HER2曲妥珠单抗靶向治疗耐药问题。研究发现，曲妥珠单抗耐药机制主要有：HER2基因突变，抗体依赖型细胞毒性作用作用失效，胞膜表达其他受体或蛋白，PI3K→AKT→mTOR通路异常激活，细胞周期及凋亡调控异常等。
乳腺癌原发灶HER2基因突变率为2.24%，HER2基因突变有耐药突变和激活突变，HER2基因突变检测有助预测靶向治疗敏感性。HER2阳性乳腺癌K753E突变将致曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药，如果在抗HER2治疗后发现这一耐药突变就应及时换药变更治疗方案。HER2激活突变L768S和V773L仅存在于HER2阴性乳腺癌中，可激活HER2下游信号通路，促进肿瘤增殖，对曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗敏感。
例如一位51岁的女性初治Ⅳ期乳腺癌患者，多发转移，HER2阴性管腔B型，经过多线化疗、内分泌治疗和放疗疾病仍然进展，基因检测存在HER2激活突变，使用曲妥珠单抗联合依维莫司治疗患者获得部分缓解。所以针对内分泌耐药的应对策略是，发现可能耐药机制及特异靶标，针对不同患者寻找其特异的耐药机制，进行个体化治疗，研发针对特定靶标的有效治疗方案。
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