瑞戈非尼(stivarga)反应相关的生物标志物与HCC患者总生存有关

　　在RESORCE研究3期试验中，与安慰剂相比，瑞戈非尼(stivarga)在先前接受索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者中增加了总生存期。在一项探索性研究中，我们分析了来自研究参与者的血浆和肿瘤样本，以确定与瑞戈非尼反应相关的基因、microRNA（miRNA）和蛋白质生物标志物。

　　我们获得了在RESORCE试验中给予瑞戈非尼治疗的HCC患者储存的肿瘤组织和基线血浆样品。分析来自499名患者的基线血浆样品的294种蛋白质的表达，并分析来自349名患者的血浆样品的750种miRNA的水平。通过下一代测序分析来自7个应答者和10个无应答者（进展者）的肿瘤组织。分析了46个肿瘤组织中涉及致癌和炎症途径的770个基因的表达模式。使用Cox比例风险模型评估蛋白质和miRNA的血浆水平与治疗反应之间的关联。

　　266种可评估蛋白中5种（血管生成素1，胱抑素B，转化生长因子β1的潜在相关肽，氧化低密度脂蛋白受体1和CC基序趋化因子配体3;调整后的P≤0.05）的基线血浆浓度降低与瑞戈非尼治疗后总生存时间的增加显着相关。在炎症和/或HCC发病机理中起作用的这5种蛋白质的水平与独立于治疗的OS无关。499例患者中只有20例出现高表达和生存时间缩短。血浆中甲胎蛋白和c-met水平与不良预后（总生存率）相关，与瑞戈非尼治疗无关。我们鉴定了9种血浆miRNA，其水平与瑞戈非尼的总生存时间显着相关（校正P≤0.05）。这些miRNA的功能分析表明它们的表达水平与具有Hoshida S3亚型肿瘤的患者的总体存活率增加相关。肿瘤组织的新一代测序分析揭示了27种致癌基因或肿瘤抑制基因中的49种变体。在10个进展者中的3个中检测到CTNNB1中的突变，在7个响应者中的1个中检测到VEGFA扩增。研究确定了血浆蛋白和miRNA的表达模式，这些模式与RESORCE试验中瑞戈非尼治疗后HCC患者的总生存时间增加有关。

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