关于第一代、第二代、第三代抑或新一代的ALK抑制剂这样的分类,个人不是太喜欢,因为没有公认的指标,如果没有在疗效(ORR、PFS和OS)有显著的提高、安全性和给药路径上有明显的改善,谈不上第二代,不能因为来得晚,改了一点点化学结构,优化了一点给药方式就是第二代。从数据来开,后续的几款ALK抑制剂,在克唑替尼的基础上,优化了靶点、提高了IC50、增加了血脑屏障通透性,在不增加AE的前提下,明显提高了PFS,这是事实。
第一款ALK抑制剂crizotinib(克唑替尼)一线治疗的PFS在10.0-11个月左右,三项1线头对头phase III研究结果显示(J-ALEX,ALEX, ATLA-1L),第二款的ALK抑制剂(alectinib 和brigatinib)明显优于crizotinib,crizotinib被替代只是时间问题,用自己的lorlatinb替代还是被别人替代。
第二款ALK抑制剂ceritinib(塞瑞替尼)1线的PFS为16.6个月vs 一线化疗8.1个月,HR0.55 (95% CI 0.42-0.73), P<0.0001,应该在临床实践有一席之地。
第三款ALK抑制剂Alectinib(阿来替尼)凭借J-ALEX和ALEX两项研究的数据,基本站住了一线ALK抑制剂的位置,独立评审委员会评估的PFS为25.7个月,与研究者评估的PFS 34.8个月,相差9.1个月,几个ALK抑制剂之间的间接比较还是以PFS 25.7个月为标准比较科学。J-ALEX研究,在2019ASCO(摘要号9092)更新了第二次中期分析的PFS和OS,IRF评估的中位PFS为34.1个月。后续可以挑战超长PFS的只有brigatinib和lorlatinib。
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