奥希替尼的耐药机制，目前已经发现了一系列奥希替尼的耐药机制，常见的类型有EGFR C797S突变、MET基因扩增等，主要包含以下三类：
1、EGFR基因再次突变
奥西替尼通过不可逆地结合于EGFR C797位点，克服了T790M突变产生的耐药。而用药一段时间后，继发的EGFR基因C797S突变会再次产生耐药。当T790M与C797S突变同时发生时，分为两种情况，顺式突变（突变位于相同等位基因）和反式突变（突变位于不同等位基因）。
此外，在治疗过程还可能会产生其他EGFR第二位点突变，包括EGFR L718Q，L844V，L798I，L692V，E709K等。不同TKIs对于EGFR第二位点突变型的敏感性以及用药顺序对治疗结果的影响还有待进一步研究。
2、与其他旁路通路相关的耐药机制
除了EGFR多位点突变所产生的耐药，还有部分在EFGR TKIs使用早期就已产生耐药性的患者，可能存在其他旁路通路的激活。尤其是T790M突变克隆减少甚至被完全清除后，肿瘤细胞仍持续增值，表明其存在其他耐药机制或者依赖于EGFR之外的其他通路。
具体可能包含EGFR扩增，HER2扩增，MET扩增，HGF表达，PIK3CA突变，PTEN缺失，KRAS突变，NRAS突变，BRAF突变，MAPK1/AKT3过表达，FGF2-FGFR1环突变，IGF1R激活、基因融合，以及RB1/p53缺失等。
3、小细胞转化
患者从非小细胞肺癌转化成了小细胞肺癌，从而发生的耐药。
这么多的机制，每一样都足以引发奥希替尼耐药，除此之外，一个患者身上常常可以有两种或更多机制同时存在，几十位耐药患者中可能存在几十种不同的机制组合，这无疑大大增加了科研难度。
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