奥希替尼是目前唯一一款被批准上市的三代治疗药物，FLAURA研究提示，一线应用奥希替尼的PFS达到18.9个月，显著优于一代治疗药物。目前，关于奥希替尼的耐药机制已经有所报道，其中，C797S突变和MET基因扩增是最常见的耐药机制。近期发表于Journal of Thoracic Oncology杂志的一篇文章发现了奥希替尼耐药的新机制及克服耐药的方法。
该研究通过个案报道发现耐药线索，并通过构建EGFR受体的三位模型，理论模拟突变后受体与奥希替尼亲和力的变化并进一步通过体外实验获得相应证据。患者是一位79岁女性，奥希替尼耐药后接受外周血cf-DNA测序并发现了21L858R突变合并获得性20外显子M766Q突变。受体的三位构象模型显示，M766Q突变可抑制奥希替尼与受体的结合。
体外细胞株实验显示，相较于L858R单突变，L858R/M766Q双突变的患者奥希替尼的耐药性提高12倍，对厄洛替尼和阿法替尼的耐药性提高250倍，而该细胞株对Neratinib和Poziotinib两款药物仍然敏感，IC50值分别仅有4.3和1.3 nM。EGFR第20号外显子M766Q突变是奥希替尼的获得性耐药机制之一，该耐药机制有可能被neratinib和poziotinib克服。
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