ALK激酶区突变是ALK继发性突变的主要原因。不管是一代克唑替尼，还是二代和三代ALK抑制剂，服用后都会发生ALK激酶区继发性突变。目前国内上市的ALK抑制剂只有克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼三种，中国肺癌CSCO指南（2019）推荐阿来替尼、克唑替尼用于ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗，塞瑞替尼作为克唑替尼耐药后的二线治疗策略。鉴于目前仅有克唑替尼、塞瑞替尼纳入医保，克唑替尼仍然为我国大部分患者的首选用药。
克唑替尼耐药后怎么办？根据非小细胞肺癌NCCN指南2019 V.5推荐，可以换用阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼中的一种。但是在实际情况中，ALK耐药突变多种多样，不同的ALK抑制剂对同种突变的敏感性不同。
不同ALK抑制剂的耐药突变谱不同，对不同突变的敏感性也不同。ALK L1196M、G1269A、F1174L、C1156Y等是克唑替尼进展后常出现的突变，G1202R突变仅在2%左右的克唑替尼耐药活检组织中存在，但是在使用二代抑制剂治疗后G1202R的频率增加，成为较常见的耐药突变。研究表明，虽然G1202R是ALK阳性肺癌患者治疗中的难攻突变，但布加替尼和劳拉替尼却保留了对G1202R的敏感性。因此，在服用二代抑制剂治疗后，若出现G1202R突变，可以先服用布加替尼，等到再次耐药后再根据基因突变情况选择三代劳拉替尼或其他靶向药物。
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