瑞戈非尼联合免疫治疗，“冷肿瘤”逆转为 “热肿瘤”的作用机制。要将MSS型肠癌这样的“冷肿瘤”变成 “热肿瘤”，有如下思路。第一，我们需要探寻免疫治疗的疗效标志物，不仅限于错配修复基因，还有其他分子标志物，包括PD-L1蛋白表达水平、TMB，如果TMB高通常意味着患者的异质性较强，对免疫治疗比较敏感。第二，我们可以尝试免疫联合治疗，联合化疗、靶向治疗或其他免疫调节剂，将其从“冷肿瘤“变成“热肿瘤”，调动全身免疫细胞来杀伤肿瘤。
免疫治疗联合靶向药物，已经进行了很多研究探索，包括联合MEK抑制剂、HER2单抗、PI3K抑制剂，以及目前比较火热的抗血管生成的TKI类药物。特别是和抗血管生成抑制剂联合，取得了较好的疗效。为什么靶向VEGFR的小分子靶向药物和PD-1单抗联合具有增敏效果呢？
因为VEGFR在几种肿瘤中都高表达，包括肿瘤细胞和Treg细胞。Treg细胞表面的VEGFR是有功能的，VEGFR是一个负性免疫调节剂。当发生肿瘤时，肿瘤细胞会分泌VEGF，调高Treg细胞的功能，主动抑制免疫系统，让肿瘤细胞得以存活。
因此，抗VEGFR的小分子靶向药物，不仅能够抑制肿瘤血管形成，对Treg细胞也有负性调节作用，从而调高了机体的免疫功能。此外，最近的研究发现，瑞戈非尼除了对Treg细胞起作用，对CSF-1R系统也起一定的调节作用。CSF-1R在巨噬细胞表面高表达，小鼠动物实验发现， 瑞戈非尼不但可以通过抑制VEGFR而调低Treg细胞的功能，同时也可以通过抑制CSF-1R来增强肿瘤免疫相关的吞噬作用。因此，联合瑞戈非尼，不仅可以增强T细胞活性，同时可以上调巨噬细胞的吞噬功能，从两条通路上加强PD-1单抗的疗效。
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