乐伐替尼/仑伐替尼治疗肝癌的疗效和免疫疗法哪个好？

　　免疫检查点抑制剂在晚期肝癌的探索方向有如下几点。第一，免疫联合治疗用于晚期肝癌一线治疗。初步的Ⅱ期研究数据显示，免疫联合治疗可以大幅度提高客观缓解率，达到30%以上，如2018年ASCO会议上公布的帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗肝癌的Ⅰb期研究中，ORR达42.3%，2019年AACR更新的数据显示ORR高达60%，结果非常鼓舞人心，展现了免疫联合治疗非常有希望的前景。

　　最近，乐伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期HCC的全球Ⅲ期临床试验LEAP-002已经启动，我国约有20个临床研究中心参与了这项研究，结果值得期待。第二，选择优势人群。近期公布的CheckMate 459研究显示纳武利尤单抗对比索拉非尼用于肝癌一线治疗取得了阴性结果，但我们注意到纳武利尤单抗组的OS有延长的趋势，P值约为0.07左右，提示可能有一部分人群是比较获益的。因此，如何挑选真正的获益人群，非常重要。第三，合理布局靶向治疗和免疫治疗的顺序。一开始就采用联合策略，还是采用序贯治疗，哪种策略患者的安全性和耐受性更好，OS是否一致，都是我们在未来需要进一步探索的方向。

　　OS绝对值延长3.3个月，这对于一个生存期不长的难治性肿瘤的二线治疗来说，本应该是大家都乐于接受的，为什么研究最终取得阴性结果？个人认为，对照组的实际OS好于假设是重要的原因之一。KEYNOTE-240以安慰剂为对照，于2016年5月启动。在设计阶段和研究启动之初，晚期肝癌的二线治疗尚无获批的靶向治疗药物，一线索拉非尼治疗失败后的中位OS仅为7-8个月。因此在该研究统计学假设中，安慰剂组的OS就预设为8个月左右。而在KEYNOTE-240研究开始之后，肝癌的二线治疗靶向药物如瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗都陆续报道了较好的结果，OS达到了10个月左右。KEYNOTE-240研究中安慰剂组的OS为10.6个月，在一定程度上映证了这一数据。

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