PI3K/AKT/mTOR是乳腺癌中最常见的活化通路, PIK3CA是HR阳性HER2阴性乳腺癌最常见的突变基因。近年来的研究表明PI3K/AKT/mTOR通路的活化与HR阳性HER2阴性乳腺癌内分泌治疗耐药相关。依维莫司作为mTOR抑制剂的典型代表, 临床前研究显示其联合来曲唑对HR阳性乳腺癌细胞有协同作用, 可克服内分泌耐药。2012 年12 月美国圣安东尼奥乳腺癌会议公布的Ⅲ期BOLERO-2 研究的数据证实了内分泌联合依维莫司治疗能为内分泌治疗失败HR阳性晚期乳腺癌患者带来临床获益。
依维莫司联合依西美坦片组的中位PFS为7.8个月, 对比安慰剂联合依西美坦片的PFS 3.2个月, 风险比= 0.45（95%可信区间0.38~0.54, log-rankP< 0.000 1）。尤其针对亚洲人群的亚组分析显示, 与安慰剂联合依西美坦片组相比,依维莫司联合依西美坦片组的PFS 改善也达1倍（8.48 个月vs. 4.14 个月, 风险比0.56, P< 0.05）, 客观缓解率和临床受益率也占优, 提示对于亚洲曾接受过芳香化酶抑制剂治疗失败的HR阳性晚期乳腺癌患者, 依维莫司联合依西美坦片疗效确切。
2012 年7 月FDA批准依维莫司联合依西美坦片用于来曲唑或阿那曲唑治疗失败的晚期HR阳性、HER2 阴性绝经后女性乳腺癌患者。同时欧洲药品管理局也推荐依维莫司扩大适应证。毫无疑问, 依维莫司联合依西美坦片为医生和患者提供了一个重要的新选择。接受依维莫司联合依西美坦片治疗患者的中位OS是31.0个月（95%可信区间28.0~34.6个月）, 而接受安慰剂联合依西美坦片治疗患者的中位OS为26.6个月（95% 可信区间22.6~33.1个月）（危险比=0.89, 95%可信区间0.73~1.10, log-rankP=0.14）, 也就是说BOLERO-2研究的PFS获益并未转化成OS的获益。
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