西妥昔单抗与曲妥珠单抗都可以治疗胃癌吗？

　　抗表皮生长因子受体（Epithelial growth factor receptor，EGFR）家族抗体是一类重要的抗肿瘤分子靶向药物。除直接阻断EGFR家族信号通路所介导的肿瘤增殖、抗凋亡及侵袭等关键活性，还可通过抗体依赖细胞毒作用（Antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）、抗体依赖细胞吞噬作用（Antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）和补体依赖细胞毒作用（Complement-dependent cytotoxicity，CDC）激活宿主抗肿瘤免疫反应。免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1, IgG1）骨架是激活上述免疫反应的重要因素，西妥昔单抗和曲妥珠单抗均含IgG1骨架。

　　西妥昔单抗的免疫调控作用已有较多报道。相比单纯化疗，结直肠癌肝转移灶中免疫细胞浸润（CD3+，CD8+和CD56+表达）程度在西妥昔单抗联合化疗后显著增加。西妥昔单抗还可促进肿瘤细胞表达HLA I类分子，并激活自然杀伤细胞（Natural killer cells，NK细胞）介导的ADCC效应[。被活化的NK细胞杀伤肿瘤细胞，导致肿瘤抗原释放，继而被DC细胞递呈，激活效应T细胞。活化的NK细胞还可直接上调包括DC细胞和巨噬细胞在内的多种免疫细胞活性。因此，西妥昔单抗具有同时调控固有免疫反应和适应性免疫反应的能力。亦有研究显示，该药物可负向调节抗肿瘤免疫反应：活化负反馈调控信号，促进Treg细胞浸润并上调肿瘤细胞PD-L1表达，导致肿瘤内效应T细胞被耗竭。

　　曲妥珠单抗亦被发现具有类似的免疫调控作用。在乳腺癌中，肿瘤浸润淋巴细胞增加与含曲妥珠单抗有效性有关。对曲妥珠单抗耐药的肿瘤中存在PD-L1表达上调。鉴于单克隆抗体对机体抗肿瘤免疫反应的双向调控作用，ICIs或可通过逆转其免疫负调控作用，发挥协同抗肿瘤效应。

　　抗EGFR家族单克隆抗体与ICIs联合治疗胃癌的疗效仍有待更多临床证据。Margetuximab是一种新型抗HER2单克隆抗体，与帕博利珠单抗联合用于HER2扩增、PD-L1阳性、曲妥珠单抗治疗失败胃食管腺癌患者。NCT02689284研究共入组60例晚期胃癌，在57例可评价者中，ORR为16%，DCR为54%。值得注意的是，在循环肿瘤DNA中检测出HER2扩增且PD-L1阳性者，ORR与DCR分别达57%与86%。安全性方面，3度及以上的不良反应率13%，严重不良反应包括2例免疫性肝炎和1例肺炎）。一项正在开展的2期临床研究（NCT03409848）拟评估纳武利尤单抗加mFOLFOX6方案联合曲妥珠单抗在晚期胃癌的疗效（表2）。

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