PARP抑制剂奥拉帕利现在可以治疗胰腺癌了吗？

　　胰腺癌可以表现出多种基因突变，但现阶段有价值的基因突变并不多。目前较常见的突变是KRAS基因突变和VEGF高表达，约有80~90%患者都会存在KRAS基因突变，超过90%的胰腺癌患者中VEGF高表达；另外还有TP53抑癌基因的突变，往往存在于多种肿瘤当中。但是目前针对KRAS、VEGF和TP53突变都并无很好的药物治疗。仅仅只有针对BRCA1/2基因突变，可以通过参与DNA损伤修复带来相关的疗效改善，为改善患者生存带来希望，未来针对BRCA1/2突变的诊疗手段还值得进一步的探索。

　　POLO研究是一项万众瞩目的国际、随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究，入选为本次ASCO四大重要研究之一。该研究针对性的选择了gBRCA突变患者，在16个周期含铂方案治疗且稳定后进行随机分组，分别使用奥拉帕利和安慰剂进行维持，主要研究终点是PFS。结果显示奥拉帕利中位PFS为7.4个月，对照组仅为3.8个月，PFS延长了近一倍，对于胰腺癌而言，该结果非常地令人满意。可以说从而开创了胰腺癌在生物标志物指导下的治疗方式，也开创了胰腺癌PARP抑制剂维持治疗的先河。

　　关于胰腺癌的维持治疗在去年的ASCO中有过两篇报道。一是PRODIGE 35-PANOPTIMO研究，即在4个月的FOFIRINOX方案后使用5-FU和亚叶酸钙维持治疗的非劣效Ⅱ期临床研究。二是我国在去年ASCO会议中进行壁报报道的AS Ⅱ期临床研究，即白蛋白紫杉醇联合S-1进行4个周期治疗以后，根据患者的情况选择S-1维持治疗，取得了16.7个月的OS获益。鉴于维持治疗的重要性，我们也将维持治疗写入了今年的CSCO指南中。

　　另外关于BRCA突变胰腺癌的靶向治疗，今年ASCO壁报讨论部分同期发布了两篇关于PARP抑制剂维利帕利的研究。一是SWOG S1513研究，为二线改良FOLFIRI方案联合维利帕利与FOLFIRI治疗转移性胰腺癌进行比较的随机II期临床研究，因其未对患者进行基因筛选，PFS和OS未表现出明显获益。 二是维利帕利联合FOLFOX方案治疗转移性胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期探索性研究，结果显示既往未接受铂治疗的、具有致病胚系或体系DDR突变（如BRCA1/2，PALB2，ATM）和/或乳腺癌或卵巢癌家族史（标记为FH+）的患者，ORR可以达到58%，结果非常令人振奋。再者Cancer杂志也收录了一篇9例患者的队列研究，结果显示维利帕利联合顺铂+吉西他滨治疗BRCA突变的晚期胰腺癌患者，有效率高达77.8%，疾病缓解期达到15个月以上，同样振奋人心。因此在2019年NCCN指南中明确推荐BRCA基因检测阳性的胰腺癌患者可以使用PARP抑制剂奥拉帕利或维利帕利进行治疗。

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