导致赫赛汀/曲妥珠单抗治疗失效的原因是什么？

　　赫赛汀/曲妥珠单抗的问世，给HER2阳性乳腺癌患者带来更多的生存获益。虽然曲妥珠单抗单药一线治疗的有效率很低，仅仅只有20%左右，曲妥珠单抗联合化疗改变了这一现状，M77001研究显示H联合多西他赛对比单药多西他赛有效率为61% vs34%，而且可以显著提高PFS，从5.7个月到10.6个月。尽管如此，仍有一部分MBC患者在化疗联合曲妥珠单抗的治疗初期出现进展，另外大部分患者就算在治疗初期很敏感，但是随着治疗的延长最终都走向进展。曲妥珠单抗的耐药目前没有统一的标准，由于缺乏统一的标准对曲妥珠单抗耐药机制的探索也愈加困难。

　　多线治疗仍然敏感的患者相较于曲妥珠单抗一线治疗快速进展的患者，肿瘤对于曲妥珠单抗的耐药机制总有些不同。而且在相当一部分患者中，有些肿瘤细胞中虽然HER2基因扩增或者HER2蛋白过表达，但是这些肿瘤细胞的增殖并不依赖于HER2通路。源于对一些研究的梳理，目前将曲妥珠单抗的原发性耐药定义为：1）曲妥珠单抗一线治疗转移性乳腺癌后3个月内或在治疗8-12周进行首次影像学评估时进展；2）曲妥珠单抗辅助治疗中或后12月内出现复发转移。将曲妥珠单抗继发性耐药（或者获得性耐药）定义为：1）含曲妥珠单抗方案首次影像学评估时初始获得疾病缓解或稳定，但是二线或后线治疗后疾病进展。

　　2）曲妥珠单抗辅助治疗12个月后出现复发转移，在这里需要排除脑转移病灶，因为曲妥珠单抗是大分子人源化单克隆抗体，其并不能透过血脑屏障，颅内病灶的进展并不是曲妥珠单抗的耐药。那曲妥珠单抗的耐药机制有哪些呢？耐药机制1. 对曲妥珠单抗存在耐药的细胞中可能过表达p95HER2蛋白。耐药机制1. 对曲妥珠单抗存在耐药的细胞中可能过表达p95HER2蛋白。曲妥珠单抗的耐药机制目前仍然没有得到完全清晰的梳理，肿瘤细胞的变异机制仍然是研究的热点。既往将HER2过表达（IHC3+或者IHC2+结合FISH阳性）就定义为HER2阳性的这一概念，随着对HER2通路的进一步认识这一概念有可能得到改写。

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