曲妥珠单抗是重组人抗HER2单克隆抗体，开创了乳腺癌“生物靶向治疗”时代。曲妥珠单抗显著降低了40%的复发与37%的死亡。与单纯化疗组相比，曲妥珠单抗未显著增加严重心脏不良事件。那除了曲妥珠单抗，还有其它抗HER2策略的尝试和探索吗？HER家族包括HER1/2/3/4四个成员，HER2能与HER1或HER3形成异源二聚体传导下游信号，故需开发新药物进行下游联合抑制。拉帕替尼（Tykerb）是一种针对HER1/2的小分子酪氨酸激酶抑制剂。
新辅助NeoALTTO试验取得了鼓舞人心的结果：拉帕替尼联合曲妥珠单抗相对于单靶提高了20%的pCR率。之后NSABPB-41试图延续NeoALTTO的辉煌，设计比较在紫杉醇基础上加单靶（曲妥珠单抗，或拉帕替尼）或双靶（曲妥珠单抗+拉帕替尼）的差别。结果双靶相对单靶仅有数字上而非统计学上（P=0.095）的获益，绝对pCR获益不足10%。联合CALGB 40601、NeoALTTO，最终荟萃分析确认拉帕替尼提高的pCR客观获益约12%，但几乎所有拉帕替尼新辅助试验都按照NeoALTTO中20%的pCR差异来计算样本量，所以拉帕替尼大宗新辅研究全都折戟沉沙也不足为奇了。
祸不单行，辅助ALTTO试验也因对药物疗效过于乐观，大量入组低危患者，导致阴性结果。至此，拉帕替尼再无进入辅助领域可能。与之相对，帕妥珠单抗具有截然不同的命运，先由NeoSphere研究确立了新辅助地位，然后稳扎稳打，由APHINITY确立其辅助地位。虽然帕妥珠单抗的绝对获益并不高（约2.0%），但通过遴选高危因素依然能找到高获益人群。
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