在3期EXIST-3试验非盲扩展阶段中,服用依维莫司(Everolimus)的结节性硬化症(TSC)患者,癫痫发作得到更早的改善。“我们看到一种实际上倾向于随时间推移而改善的持续效果,所以你服药的时间越长,对药物的应答就越好,”俄亥俄州辛辛那提儿童医院结节性硬化症诊所创始人David Neal Franz说到。在最近的美国神经病学学会(AAN)2017年度会议期间,Franz博士介绍了长期有效性和安全性结果,这些结果来自完成至少48周研究扩展期的患者。TSC是一种由促进细胞生长的哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)通路的过度激活而导致的罕见遗传病。该病会导致癫痫发作、皮质畸形和神经元超兴奋性。TSC的一个常见特征是室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGAs)。
依维莫司(Everolimus)能够通过“纠正”这一根本遗传缺陷而发挥作用,Franz博士说,“这实际上是一种新型的抗癫痫疗法,与市场上的其他癫痫治疗药物都有所不同。”作为一种口服癌症药物,依维莫司EXIST-3试验的主要结果在去年的AAN会议上进行了发布。该研究包括366名患者,中位年龄为10岁,至少有过16次治疗-抵抗性癫痫发作,并正以稳定剂量接受1至3种抗癫痫药物(AEDs)治疗。其中大约一半的患者,在招募前已经有6种或以上AEDs治疗失败的经历。每28天的总体中位基线癫痫发作频率为37.5次。在8周的基线期后,除了服用他们的AEDs之外,患者被随机分配,接受安慰剂、低剂量依维莫司(3〜7 ng/mL)或高剂量依维莫司(Everolimus)(9〜15 ng/mL)治疗。在6周的滴定期后,患者完成12周的维持期。
研究显示,15.1%的安慰剂组,28.2%的低剂量依维莫司(Everolimus)组(P =0 .008 vs安慰剂)和40%的高剂量依维莫司组(P <0.001 vs安慰剂),达到50%应答率的主要终点。安慰剂组癫痫发作频率下降百分比为14.9%,低剂量组为29.3%(P = .003 vs安慰剂),高剂量组为39.6%(P <0.001 vs安慰剂)。0.8%的安慰剂组达到了总体无癫痫发作,与此相比低剂量依维莫司组为5.1%,高剂量依维莫司组为3.8%。三个研究组拥有相似的安全性概况。不良事件与该药物已知的相关风险一致。最常见的不良事件是口腔炎、腹泻、口腔溃疡、鼻咽炎和上呼吸道感染。大多数患者继续进行了两年的扩展期研究。这个阶段不再使用盲法,并由治疗医生确定依维莫司的剂量。
由于安慰剂患者在扩展期开始后会交叉,他们的百分比变化不是从基线计算,而是从18周的核心期后计算。这些患者在18周(相当于开始依维莫司治疗后7至18周的12周窗口)的应答率为31%(95%置信区间[CI],26.2%-36.1%; n = 352),一年后为46.6%(95%CI,40.9% - 52.5%; n = 298),两年后为57.7%(95%CI,49.7%-65.4%; n = 163)。与应答率中所观察到的趋势一致,18周时癫痫发作频率的中位下降百分比为31.7%(95%CI,28.5%-36.1%; n = 352),依维莫司暴露一年后为46.7%(95%CI,40.2%-54%; n = 298),两年后达到56.9%(95%CI,50%-68.4%; n = 163)。各年龄组中均观察到持续的癫痫发作减少。在18周的治疗后,各年龄组的应答率分布在26%到39%之间,治疗一年后,应答率分布在40%到53%之间。
注:Everolimus是依维莫司的英文名
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