尽管ALK阳性非小细胞肺癌患者最初会从克唑替尼治疗中获益，但肿瘤通常会在治疗后一年内再次进展。目前韦为明确的克唑替尼耐药机制有两类，一是ALK本身的变化，二是旁路途径的激活。此外，此外血脑屏障的存在是不是克唑替尼的耐药机制一直备受关注，因为约50%的患者在克唑替尼治疗期间会发生中枢神经系统进展。
二代或者三代ALK抑制剂一直在这些方面进行升级和改善。在这些ALK 抑制剂中，也有诸多后起之秀。Lorlatinib 是一个第三代 ALK/ ROS1 抑制剂，低于纳摩尔的剂量就能有效抑制 EML4-ALK 基因重排，其独特的大环结构也使其有更好的血脑屏障穿透能力，目前也是唯一一个能克服 ALK-G1202R 耐药位点的 ALK 抑制剂。
Lorlatinib于 2017 年 4 月获 FDA 突破性疗法认法，用于ALK阳性的NSCLC 患者的二线治疗。目前也有和克唑替尼比较用于 ALK 阳性一线治疗转移 NSCLC 患者的临床试验（NCT03052608）。我们期待着新一代的ALK抑制剂可以为患者带来更好的治疗效果，也感谢药物开发者的智慧为生命带来新的希望。
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