1987 年,研究者发现CD4+或CD8+的 T 细胞表面存在的一种免疫球蛋白,被称之为细胞毒性淋巴细胞抗原 4(CTLA-4)。在基因敲除小鼠模型上,CTLA-4 缺失可导致大量的淋巴细胞增殖、器官损伤甚至死亡。Allison 则发现激活CTLA-4可阻断 T 细胞增殖并减少白细胞介素-2(IL-2)的产生。
这些早期的研究结果,促使研究者进一步尝试应用针对性的抗体在体内调节 CTLA-4 的活性。以上实验室研究为药物开发铺平了道路,沿着这一清晰思路,药企资金流入,极大的推动了CTLA-4 单抗类药物的迅速发展。美国FDA于2011年3月批准Ipilimumab(商品名Yervoy)用于治疗晚期黑色素瘤,是第一款获批上市的免疫检查点抑制剂。
人免疫系统的初始T细胞可受抗原提呈细胞的刺激而激活,增殖分化为成熟的外周效应T细胞,执行免疫杀伤作用,靶向杀伤病毒感染的细胞及肿瘤细胞。但这种杀伤作用如果持续被激活将导致效应T细胞免疫杀伤功能过强,进而损伤机体正常组织器官。因此,免疫系统进化出一套免疫负调节(刹车)机制,以此平衡免疫激活的作用。早于PD-1之前,研究者首先发现了CTLA-4的免疫负调节作用。
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