PD-1抑制剂治疗癌症的作用机制是什么？为什么PD-1抑制剂适应症那么多？

　　正式由于免疫细胞与癌细胞上的PD-1与PD-L1结合，癌细胞才多了免疫系统的追击。而PD-1抑制剂/PD-L1抑制剂就是阻断PD-1与PD-L1的结合，使得肿瘤细胞无法逃逸免疫系统的追击，进一步治疗癌症。而更深层次的作用机制我们继续往下看。

　　阻断PD-1/PD-L1的结合，把干扰素下游这个不好的作用去除了，干扰素的正向作用得以发挥。PD-(L)1抗体的治疗就是根据这个原理设计的。因为这个机制在很多肿瘤中都存在，所以PD-(L)1抗体是广谱抗肿瘤药。但许多晚期肿瘤不使用这个机制，而是用了其他逃逸机制，PD-(L)1抗体就没有效果。抗PD治疗事实上没有激活新的免疫反应，而是把肿瘤微环境中被抑制的免疫反应给纠正过来；另一方面是靶向肿瘤微环境。

　　由于抗PD-1/PD-L1疗法是针对正在进行的免疫反应的微环境，因此我们推测对于没有浸润淋巴细胞的肿瘤，肯定没有效果。对于造血系统的肿瘤，如果不侵犯到组织中去，不诱导出肿瘤微环境，也可以预测该疗法无效。当肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC）将肿瘤抗原呈递给T细胞受体（TCR）时，T细胞能够被激活。激活的T细胞然后产生γ干扰素（IFN-γ）和其他细胞因子。IFN-γ能够与肿瘤细胞和肿瘤微环境中其他细胞表面表达的IFN-γ受体（IFN-γR）结合，结合之后这些细胞能够通过JAK1/2传递信号。JAK1/2随后磷酸化（P）并且激活信号转导与转录活化因子（STAT），活化后的STAT发生二聚化并启动一系列干扰素相应基因的表达，如干扰素调节因子1（IRF-1）。

　　IRF-1能够结合到PD-L1的启动子上，导致PD-L1在细胞表面表达。PD-L1的反应性表达能够抑制正在攻击肿瘤的T细胞，从而使这些T细胞维持在肿瘤的边缘。以上过程称为PD-L1的“适应性抵抗”，PD-(L)1抗体的治疗就是根据这个原理设计的。PD-(L)1抗体能够阻断PD-1/PD-L1的相互作用，导致T细胞增殖并浸润到肿瘤中，触发细胞毒性的T细胞应答从而引起肿瘤的客观反映。

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