PD-1抑制剂Keytruda获欧盟批准治疗尿路上皮癌

欧盟委员会（EC）已经批准了彭博拉珠单抗（Keytruda），用于治疗接受以前含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，或者不符合顺铂化疗的资格。


顺铂不合格患者的前期批准是基于II期KEYNOTE-052试验，其总体反应率（ORR）为29％（95％CI，25-34），临床获益率为47％。1二级批准是基于III期KEYNOTE-045研究，其中pembrolizumab将先前尿路上皮癌患者的化疗后的死亡风险降低了27％，其病情在先治疗后进展。2

EC的决定遵循欧洲药物管理局人类使用药物委员会的积极建议。目前，所有28个欧盟成员国以及冰岛，利希滕斯坦和挪威，这两种新迹象可以在彭博罗珠单抗市场上销售。

“尽管有进展，但局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的治疗方案仍然有限，这些患者不符合接受顺铂化疗的资格，这是铂类和目前的护理标准，在接受以前的含铂化疗后，“Ronald de Wit，MD，PhD，组织领先的泌尿生殖器癌的实验性全身治疗，伊拉斯姆斯MC癌症研究所在一份声明中说。“通过Keytruda的批准，令人兴奋的是，我们现在还为先前接受含铂化疗治疗的患者提供了一种新的治疗方案，该治疗方案显示临床上有意义和改善的总体生存（OS）效益与化学疗法在这个困难的治疗人口“。

KEYNOTE-045设计用于局部晚期或转移性，不可切除的肾盂尿路上皮癌，输尿管，膀胱或尿道的患者，其在1至2线铂基化疗后进展，或在化疗后12个月内出现复发。

总体上，542名患者被随机pembrolizumab（200毫克IV）每3周为2年，而化疗包括紫杉醇（175毫克/米2），多西他赛（75毫克/米2），或长春氟宁（320毫克/米2）每3周2年。彭博拉珠单抗组的中位年龄为67岁，化疗组为65岁。

治疗组平衡4个关键预后因子：血红蛋白水平（> 10 g / dL vs≥10g / dL）; ECOG表现状况（0/1 vs 2）; 肝转移（yes vs no）; 和上次化疗剂量的时间（<3 vs≥3个月）。

主要终点是总体人群的OS和无进展生存期（PFS）以及PD-L1表达组合阳性评分（CPS）≥10％的参与者。CPS由相对于TC总数的PD-L1阳性肿瘤细胞（TC）和浸润性免疫细胞的百分比组成，如使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx测定法，通过芯针或切除活检收集的样品或切除组织。

接受彭博瑞珠单抗的患者中位OS为10.3个月（95％CI，8.0-11.8个月），而接受化疗方案的患者为7.4个月（95％CI为6.1-8.3个月）。差异导致危险比为0.73（95％CI，0.59-0.91;  P  = .002）。无论PD-L1表达状态如何，观察到生存获益。

然而，PFS在9月7日的数据截止时并不优于pembrolizumab。免疫治疗中位PFS为2.1个月（95％CI，2.0-2.2个月），而3.3个月（95％CI，2.3-3.5个月） ）与化疗（P  = .42）。

CPS≥10％的患者的OS分析显示，与化疗相比，彭博拉珠单抗死亡风险降低了43％（HR为0.57; 95％CI为0.37〜0.88; P  = .0048）。化疗后中位OS为8.0个月（95％CI，5.0-12.3个月），彭博拉珠单抗为5.2个月（95％CI，4.0-7.4个月）。

彭博拉珠单抗的ORR为21％，化疗组为11％（P  = .002）。彭博拉珠单抗的化疗反应率（CR）也高达7.0％，而化疗组为3.3％。

彭博拉珠单抗组的中位持续时间未达到（范围为1.6+至15个月），估计68％的应答者认为可能维持≥12个月的反应。相比之下，化疗组的中位反应持续时间为4.3个月（范围为1.4±15.4个月），估计35％可能维持≥12个月的反应。

接受彭博瑞珠单抗的患者与化疗相比，毒性更小。潘培拉单抗与化疗相比，治疗相关不良事件（AEs）的发生率分别为（60.9％vs 90.2％）和3〜5级严重程度AE（15.0％vs 49.4％）。​

与化疗相比，彭博罗珠单抗与化疗相关的治疗相关性AE通常较低，其中包括疲劳（13.9％vs 27.8％），恶心（10.9％vs 24.3％），腹泻（9.0％vs 12.9％ ），乏力（5.6％vs 14.1％），贫血（3.4％vs化疗24.7％）。

彭博拉珠单抗组的瘙痒发生率为19.5％，化疗组为2.7％。与化疗相比，彭博拉珠单抗较高的免疫相关性AE分别包括甲状腺异常（9.4％vs 1.6％），肺炎（4.1％vs 0.4％）和结肠炎（2.3％vs 0.4％）。

彭博拉珠单抗组15例，化疗组28例因治疗相关性AE而停止治疗。每个手臂有4个治疗相关的死亡。

第二期KEYNOTE-052试验纳入了370例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，被认为不符合顺铂化疗的资格。在单臂试验中，在每3周周期的第1天静脉内给予潘博拉珠单抗静脉内200mg剂量长达24个月。

中位年龄为74岁，占29岁的人群为80岁以上。原发肿瘤位置为81％的患者的下段，21％为肝转移。

在9.5个月的中位随访中，7％的患者有完全缓解，22％的患者有部分反应，18％患者病情稳定。研究中超过40％的患者有进行性疾病。

人群中的反应是一致的，包括85岁以下的患者（29％; 95％CI，20-35岁），≥85（28％; 95％CI，15-44岁），ECOG表现状态2（27％，95％CI，20-35）。

在至少1次基线后扫描的患者中，58％的患者经历了肿瘤病变的减少。

中位应答时间为2个月，82％的反应持续至少6个月。尚未达到中位时间。

调查人员创建了前100名患者的训练集，以确定PD-L1表达的CPS切割点和一个验证集，其中包括除前100名之外的所有患者以确认结果。研究人员发现，CPS≥10％是预测反应的最佳浓缩截止值。

在训练集中，CPS <10％的患者的ORR为17％，3次完全反应，8次部分反应。CPS高患者的ORR为37％，其中4例完全反应，7例部分反应。

验证集中的响应更加强烈。CPS高患者的ORR为51％，14例完全缓解，27例部分反应。CPS低位患者的ORR为23％，5例完全反应，37例部分反应。

三分之二的患者报告任何年龄段的治疗相关性AE，疲劳（18％），瘙痒（17％）和皮疹（12％）是最常见的。70例（19％）患者报告≥3级AE，包括疲劳（2％）和结肠炎（2％）。仅1％的患者出现其他≥3级AE。调查人员记录了一项单一治疗相关的AE，导致83岁患者的死亡 - 肌炎。