首个CAR-T疗法正式上市 诺华tisagenlecleucel（Kymriah）获FDA批准

FDA发布了第一个嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的历史性批准，授权使用tisagenlecleucel（Kymriah）治疗患有B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）的25岁以下患者，这是难治的或在第二次或以后的复发。

免疫细胞治疗的批准遵循FDA肿瘤药物咨询委员会的建议，该委员会于7月投了10-0，推荐儿科ALL的tisagenlecleucel批准。


美国食品和药物管理局局长Scott Gottlieb在一份声明中说：“我们正在进入医疗创新的新前沿，能够重编病人自己的细胞来攻击致命的癌症。“基因和细胞治疗等新技术具有转化医学的潜力，并在治疗和治愈许多难治性疾病方面创造了拐点。在FDA，我们致力于帮助加快开发和审查有潜力挽救生命的突破性治疗。“

主要功效分析基于单臂，国际ELIANA试验的63例接受单剂量tisagenlecleucel的II期结果。每个tisagenlecleucel输注的目标剂量为≤50kg的患者为2.0至5.0 x 106 kg，> 50 kg的患者为1.0至2.5 x 108。

治疗对象的总体缓解率为82.5％（95％CI，70.9-91.0）。40例（63％）完全缓解（CR），12例（19％）完全缓解，不完全血液恢复（CRi）。

所有患有CR或CRi的患者均与骨髓中具有阴性的最小残留病状况相关。

调查人员得出结论，tisagenlecleucel与临床有意义的缓解相关。6月份应答者的无复发率为75.4％（95％CI，57.2-86.7）。在4.8个月的中位随访中没有达到中位反应持续时间。

在数据切除之前和任何新的癌症治疗之前，11例患有CR或CRi的患者在tisagenlecleucel之后复发。另外两名患者在接受tisagenlecleucel和新型癌症治疗后复发。在有CR或CRI的52例患者中，29例在数据截留前的最后一次评估中仍然缓解。

中位无事件生存（EFS）在5.6个月的中位随访期间尚未达到。在63名可评估疗效的患者中，有20名（31.7％）患有EFS事件。中位随访6.9个月，尚未达到总体生存期。

CAR T细胞治疗先驱Carl June，MD，Richard W. Vague免疫治疗教授，Cellular中心主任，“这种疗法是个体化癌症治疗中可能对患者生活产生重大影响的重大进步。”宾夕法尼亚州佩雷尔曼医学院的免疫疗法在一份声明中说。“通过与诺华公司的合作，我们正在创造下一波免疫细胞癌治疗方案，并渴望在许多血液学和其他癌症类型中进行CAR-T治疗。”

FDA的安全评估包括68名患者。记录在研究中最常见的（> 5％）严重不良事件（AE）是细胞因子释放综合征（CRS），发热性中性粒细胞减少症，低血压，急性肾损伤，发热和缺氧。32例（47％）患者出现3/4级CRS，中位时间8天。没有与CRS相关的死亡。

10名患者（15％）患有3级神经毒性，18例在输注8天内经历3/4级感染。三名患者感染后60天内死亡。

FDA批准了tisagenlecleucel的风险评估和减轻策略（REMS）。根据诺华公司CAR T细胞疗法的制造商，REMS计划将教育医护人员了解与治疗有关的风险。

FDA的生物制品评估和研究中心主任Peter Marks博士说：“Kymriah是首例采用最先进的治疗方法，填补了患有这种严重疾病的儿童和年轻人的重要未满足需求。”一份声明。“不仅Kymriah为这些患者提供了一种新的治疗方案，其中存在非常有限的选择，而是在临床试验中显示出有希望的缓解和存活率的治疗选择。” 

还承认今天的历史性批准是美国血液学会会长，Dana-Farber癌症研究所的Kenneth C. Anderson博士。

“CAR T细胞治疗小儿白血病的批准标志着血液癌症治疗范式的重要转变。安德森说：“我们现在有证据表明，通过利用患者自身免疫系统的力量可以消除癌症。“这是对其他白血病对其他治疗无反应的患者的潜在治疗方法，代表了从化疗转向精密医学的最新里程碑。今天的批准是十多年血液学研究的结果，包括由国立卫生研究院资助的研究。“

在单独的行动中，FDA还扩大了tocilizumab（Actemra）的批准，用于治疗2岁以上患者的CAR T细胞诱导的严重或危及生命的CRS。批准是基于数据表明，在CAR T细胞治疗的临床试验中，接受tocilizumab的患者在1或2次治疗后2周内完全消除CRS。

“直到今天，从来没有通过FDA批准的治疗来治疗与CAR T细胞治疗相关的严重细胞因子释放综合征，其特征是快速发作，并可能导致危及生命的并发症，”Sandra Horning，医学博士，首席医学董事长兼总经理Genentech（Roche）的全球产品开发总监，托伊珠珠单抗的制造商在一份声明中表示。“今天对CRS的Actemra / RoActemra的批准为医师提供了一个重要的工具来帮助管理这种潜在的危及生命的副作用。”