优化PD-1抑制剂等免疫疗法仍是非小细胞肺癌治疗目前的挑战-康安途海外医疗

医学博士David G. Gandara认为，免疫治疗正在迅速改变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗方案，但仍有许多问题。

在接受OncLive采访时，胸部肿瘤计划主任甘达拉，加州大学戴维斯分校综合癌症中心教授，以及2017年肺癌癌症护理大会，讨论了肺癌最新的免疫治疗进展情况以及优化效益的下一步。的这些药剂。

OncLive：你对MYSTIC试验结果的反应是什么？

甘达拉： MYSTIC试验的结果已经非常预料。这是晚期NSCLC的III期临床试验，将患者随机分为标准治疗铂化疗，单独使用durvalumab（Imfinzi）或durvalumab加上CTLA-4抑制剂tremelimumab。

在阿斯利康的新闻稿中，据报道，任何一个实验组都没有达到无进展生存期（PFS）的主要终点。这只是一个新闻稿，所以在利益的大小方面没有报告数据; 据报道，主要终点不能满足。

这仍然可以多种方式播放。这项研究将不会在2017年9月初举行的ESMO年会之前提交。有可能进一步的后续行动，即使PFS没有改善，也可以改善总体生存。也可能是2个实验组之间的益处大小不同，或PD-L1表达水平在1％或更高水平的程度可以区分受益患者与没有受益者。我想听听这个试验的完整数据。我们必须调和它与其他研究。

如果我们将MYSTIC与“新英格兰医学杂志”的David Carbone博士及其同事发表的CheckMate-026 nivolumab（Opdivo）试验的阴性结果相结合，则意味着检查点免疫治疗的试验并不总是导致大进步。不能保证在每一个环节都要进行一次本垒打，而且我们在设计试验的能力方面仍然非常天真，这些试验将会为最有利于患者而开发出来。

这些阴性结果还强调了来自其他一线试验（即晚期NSCLC中具有相似设计的KEYNOTE-021 pembrolizumab（Keytruda））试验的数据令人印象深刻，其表现出具有高PD-L1表达的患者的改善的PFS与铂类化疗相比，为50％以上。虽然这项研究已经建立了交叉，但也显示出改善的总体生存（OS）。这意味着化学治疗组的患者跨越了彭博瑞珠单抗并且有益，并没有影响整体OS改善的能力。

PD-1抑制剂免疫疗法
最后，最近的FDA加速了对所有这些研究者不要求PD-L1表达要求的彭博瑞珠单抗加铂基化疗的批准，与所有这些研究相反。鉴于3项一线免疫治疗试验中有2项是晚期非小细胞肺癌患者的阴性，我担心加速批准可能不会在该项目的第三阶段试验中得到突破，这是KEYNOTE-189研究。关于是否根据结果测试PD-L1和谁治疗的数据现在是混乱的。患者和实践性肿瘤学家都将被困惑，直到其余的研究报道。

你认为如何更好地设计这样的临床试验？

如何设计临床试验是一个持续的辩论。在10年前，我分析了最近24次随机临床试验，试图将化学疗法与化学疗法单独添加到许多药物类别的靶向药物。在这些试验中，在未选择的患者群体中只有2例为阳性。第一个是ECOG的贝伐单抗（Avastin）试验，第二次试验是部分生物标志物驱动的有或没有西妥昔单抗（Erbitux）化疗的FLEX试验。

如果你有一个有针对性的药物，重要的是定义最有可能受益的人群，也许设计一个只包括那些患者的生物标志物策略。因此，药物及其伴侣诊断更有可能产生积极的结果。

话虽如此，今天做的许多试验都是希望把药物放在每一个患NSCLC的病人身上，无论生物标志物如何。我自己的印象是检查点免疫治疗是靶向药物。就像EGFR突变或ALK重排一样，我们必须找到合适的生物标志物。
PD-1抑制剂Opdivo 免疫疗法
现在，它是PD-L1。未来，它可能是免疫特征，肿瘤突变负担或事物的组合; 然而，直到我们为这些药物找到更好的生物标志物，我们可能会看到一些积极的试验和阴性试验，没有韵律或原因为什么这样。

例如，尼莫单抗是一种非常类似的药物，对于彭博瑞珠单抗，为什么一线试验中的一种是阳性的，另一种是阴性的？患者群体是否存在差异，用于试验的生物标志物截断值，甚至是使用的检测方法？我们不知道。

说到生物标志物，你能否讨论PD-L1作为生物标志物的功效？

PD-L1作为生物标志物已经起起伏伏。有一种关于一种新药的老比喻说，当它首次出现时，每个人都认为它是太棒了，但过了一会儿，它失去光泽。两年前，大多数人被PD-L1关闭。我们已经以潘博拉珠单抗的数据作为一线治疗，全面展现了PFS的数据，不仅显示了PFS的增加，还显示OS的增加，尽管有交叉作用。这导致了使用Dako IHC 22C3测定法测试的PD-L1已经成为一线治疗护理的标准。现在，随着化疗加彭博罗珠单抗甚至是MYSTIC试验的一些数据，我们仍然在寻找什么是检查点免疫治疗药物的最佳生物标志物。

你能讨论一下FDA批准前线彭培拉珠单抗如何改变治疗方式？

我自己的看法是，PD-L1表达大于50％的患者的单药pembrolizumab [适合] - 重要的是定义该人群。这意味着，在美国，有理由测试每个病人。此外，如果要进行测试，应该使用Dako IHC 22C3测定。如果非鳞状细胞IV期疾病的结果大于50％，那么在我看来，他们应该接受彭博瑞珠单抗。

有很多警告。正如我前面提到的，FDA最近加快了对彭博拉珠单抗铂基化疗的批准，不需要PD-L1表达，这让我们陷入困境。这个很难。您可以想象病人可以被告知，“我们要测试您的肿瘤为PD-L1。如果超过50％，我们会给你一种药物，称为彭培拉珠单抗。如果不是这样，我们还是要给你彭博拉珠单抗，也可以把它化疗。“希望，随着更多的结果，我们将对这些观点做一些澄清。