癌症联合免疫疗法不能随便用 PD-1联合OX40治疗效果差

底线：同时施用T细胞刺激抗OX40抗体和免疫检查点抑制剂抗PD1抗体减弱了抗OX40的作用，导致小鼠治疗效果差。

研究发表的期刊：临床癌症研究和癌症免疫学研究，美国癌症研究协会的两本期刊。

作者：临床癌症研究的高级作者：伯纳德·福克斯博士，癌症研究中心癌症研究中心癌症研究中心主任，波特兰省厄尔·艾里斯研究所分子与肿瘤免疫实验室主任，俄勒冈州。癌症免疫研究研究的高级作者：Samir N. Khleif博士，奥古斯塔乔治亚癌症中心的GRU杰出科学家和临床医师。

背景：“虽然免疫检查点抑制剂，如抗PD1和抗CTLA4，已经在临床上，主要用作单一药物，目前有近千种临床试验正在测试抗PD1与其他疗法的组合“赫雷夫说。两项研究的研究者都想测试抗OX40和抗PD1的组合是否可以产生比单独治疗更好的结果。

研究结果如何和结果：在临床癌症研究中发表的研究中，研究人员发现，用抗OX40和抗PD1免疫治疗同时治疗抗PD1难治性肿瘤的小鼠抑制了抗OX40的治疗效果抗体，产生使小鼠昏睡的细胞因子风暴样事件，导致其脾脏扩大，并导致T细胞上免疫检查点蛋白CTLA-4和TIM-3的水平升高。

在癌症免疫学研究中发表的研究中，研究人员发现，在荷瘤小鼠中，同时添加抗PD1和抗OX40疗法可以抑制抗OX40的T细胞特异性阳性作用，抑制其治疗效果。他们发现组合的有害作用是诱导抗原特异性T细胞死亡（凋亡）的结果。

Fox和团队的研究还表明，用抗OX40，然后是抗PD1（但不是以相反的顺序）的顺序治疗显着改善了组合的治疗功效，导致肿瘤进展延迟，包括在约30天的肿瘤完全消退百分比的小鼠。Fox在人类乳腺癌模型中是前所未有的。

鉴于大多数患者对抗PD1治疗没有反应，Fox及其同事使用了抗PD1难治性的小鼠模型来研究如果用抗OX40刺激T细胞会导致PD-1阻断在抗 - -PD1难治性人群。

然而，Khleif和团队发现，使用抗OX40连续治疗延迟加入抗PD1的治疗效果并不优于单独使用连续抗OX40的结果。

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“联合免疫治疗的复杂性是巨大的，因为有可能有许多不同的方式可以工作，”福克斯说。“我们的研究表明，治疗患有抗OX40，然后抗PD1的患者需要进行测试，因为它可能是增加T细胞增殖，降低T细胞死亡和维持T细胞数而不上调的最佳顺序许多抑制分子“。

福克斯指出：“展望未来，仔细研究患者，评估其是否具有任何预先存在的免疫力，并在早期治疗过程中非常接近他们的外周血，以了解免疫治疗组合的生物学效应。他补充说，在评估临床试验中对患者施用的每个药物的贡献方面，投入更多的努力是至关重要的。
 

“通过化疗，你用一把锤子敲击肿瘤，然后你用另一把锤子击中它，我们知道在大多数情况下，结果会更好，”Khleif说。“但是用一种免疫治疗方法治疗患者可以改变肿瘤微环境和T细胞信号传导的生物学，当您进行另一次免疫治疗时，它可能与预期的功能非常不同，并且可能表现出与之相反的结果应该是

“我们的研究结果非常重要，因为目前的临床试验正在测试这种组合，”Khleif指出。“我们的研究表明，在接受临床试验之前，免疫治疗组合的临床前检测非常重要，我们需要更多的研究。”他补充说。