PI3K–mTORC信号通路在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中上调，可作为mTORC1抑制剂依维莫司的靶点。依维莫司可有效治疗复发性DLBCL。最近，发表于《柳叶刀血液学》杂志上的一项研究探讨了依维莫司联合该病标准治疗方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松；21天为1疗程，持续6个疗程）治疗DLBCL的可行性。
研究人员开展了1期和可行性研究（NCCTG 1085），纳入了年龄≥18岁、CD20阳性、新诊断未经治的DLBCL患者（II–IV期），并予其口服依维莫司10 mg/d+ R-CHOP-21（第1天：静脉注射利妥昔单抗375 mg/m2、环磷酰胺750 mg/m2、阿霉素50 mg/m2、长春新碱1.4 mg/m2 [最大剂量2.0 mg]；第1-5天，每天口服强的松100 mg/m2）持续6个疗程，并按照计划每疗程的第2天皮下注射非格司亭6 mg。研究人员检测了两种给药安排：R-CHOP方案治疗周期的第1–10天或1–14天，空腹接受依维莫司治疗。1期阶段的主要终点是明确依维莫司可与R-CHOP-21联合的最大耐受剂量。可行性阶段的主要终点是明确该方案的可行性，通过测定毒性反应发生率进行评估。次要终点是12个月和24个月时达到总体响应、完全响应以及无事件生存期、无进展生存期和总生存期；DLBCL复发；响应持续时间。1期阶段完成计划疗程的患者被视为主要终点评估人群。可行性阶段纳入了所有接受了至少1个剂量依维莫司治疗的患者。
该研究共纳入24名合格患者，9名被纳入1期阶段（第1-10天接受依维莫司：3名；第1-14天接受依维莫司：6名），结果并未发现任何剂量限制性毒性；因此，在研究的可行性阶段，额外15名患者在第1-14天接受了依维莫司10 mg/d并联合R-CHOP-21治疗。1/21（5%，95% CI 0–24%）名患者在可行性阶段发生了毒性反应——可能与依维莫司相关的3级低钾血症导致治疗延迟12天。中位随访21.5个月（IQR 17–29）。23/24（96%，95% CI 79–100%）名患者达到了总体响应，并均达到了完全代谢响应。其余患者在第1疗程后撤回了同意书，并在R-CHOP单纯治疗后产生了完全响应。所有的24名患者均达到了12个月的无事件生存期，9名患者达到了24个月的无事件生存期。最近一次随访显示，24名患者中未发生死亡和疾病复发。由于研究期间和随访期间无事件发生，因此不能评估患者的无进展生存期和响应持续时间。最常见的3-4级不良反应为血液学毒性；其中最常见的是4级中性粒细胞减少症（18/24[75%]）。5/24（21%）名患者发生了3级发热性中性粒细胞减少症。该研究表明，mTORC1抑制剂依维莫司（第1-14天）联合R-CHOP-21治疗DLBCL安全可行。这些结果表明，靶向PI3K–mTORC信号通路的药物与标准方案联合，可增加临床获益。下一步应开展随机试验比较依维莫司联合R-CHOP方案和单纯R-CHOP方案，从而可进一步证实该新型联合的临床获益。
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