西妥昔单抗是唯一治疗头颈肿瘤的靶向治疗药物

　　西妥昔单抗是目前唯一被NCCN指南一类推荐应用于头颈肿瘤的靶向治疗药物，其通过阻断肿瘤信号传导通路，以及通过Fcγ受体介导ADCC作用、交叉启动T细胞反应等免疫机制发挥抗肿瘤作用。既往研究中发现，西妥昔单抗被覆的HNC（头颈肿瘤）细胞可诱导NK细胞（自然杀伤细胞），增强NK细胞-DC（树突状细胞）相互作用，并促进EGFR特异性CTL（细胞毒性T细胞）。

　　正是由于西妥昔单抗既具备肿瘤靶向效应，并参与肿瘤免疫调节，因此许多研究者认为西妥昔单抗联合一种免疫治疗药物将会是未来的治疗策略之一。CD137是TNF（肿瘤坏死因子）受体超家族成员，广泛表达于激活的CD4+细胞、CD8+细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞、以及DC，并参与T细胞和B细胞的激活以及NK-DC细胞相互作用。Urelumab(BMS-663513)是人源CD137激动性IgG4抗体，通过刺激CD137而对NK及DC产生强大的共刺激信号，并潜在促进T细胞为基础的获得性免疫反应。近期，来自匹兹堡大学癌症中心的RobertL. Ferris教授团队于《临床癌症研究》（Clinical Cancer Reserch）杂志上在线发表Urelumab联合西妥昔单抗用于头颈肿瘤患者的研究，揭示Urelumab可以通过增强西妥昔单抗介导的NK:DC细胞相互作用启动抗肿瘤免疫。

　　在证实了西妥昔单抗激活NK细胞，上调CD137后，联合urelumab可促进DC成熟后，研究人员进一步研究了肿瘤抗原特异性T细胞的启动。Urelumab的联合，可以增加细胞内抗原处理机制（APM）TAP-1和LMP-2的表达，但单独urelumab治疗并不能使抗原递呈效应增加，说明urelumab可以增加西妥昔单抗诱导的抗原递呈。此外，研究人员还发现西妥昔单抗和urelumab联合增强了西妥昔单抗激活的NK细胞中抗凋亡蛋白Bcl-xL和Bcl-2的表达，从而抑制NK细胞的凋亡。总结而言，该研究主要得出以下结论：1.西妥昔单抗促进肿瘤组织中NK细胞激活并表达CD137，刺激固有免疫反应；2.西妥昔单抗及西妥昔单抗介导的NK:DC细胞相互作用可调节DC细胞的CD137表达，参与DC细胞的成熟，urelumab可进一步增强这种作用；3.Urelumab通过增强DC的抗原处理，在NK细胞存在的情况下增强西妥昔单抗介导的肿瘤抗原交叉递呈；4.西妥昔单抗联合urelumab可促进西妥昔单抗激活的NK细胞表达抗凋亡蛋白的表达，抑制NK细胞凋亡。

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