CAR-T针对实体肿瘤治疗的主要挑战有很多，其中最重要的一个是暂时很难在肿瘤细胞膜表面发现一个特异性抗原（TSA），目前大多数针对的靶点抗原都是肿瘤相关性抗原（TAA），这些抗原蛋白除了在肿瘤细胞高表达，在一些正常组织细胞中也有一定的表达，因此，一旦CAR-T回输后，由于其亲和力较高，很容易去攻击正常组织，从而产生脱靶的副作用，导致病人无法耐受。
在刚刚召开的波士顿CAR-TCR峰会上，来自美国Roger Williams Medical Center的Katz教授分享了他开展的全球首个针对CEA阳性肿瘤肝转移的I期临床研究结果。由于肠道上皮细胞也表达低剂量的CEA，靶向CEA的CAR-T细胞回输后会脱靶攻击肠上皮细胞，导致病人发生了严重的溃疡性结肠炎，不能耐受而终止试验。
如果我们在细胞膜表面找到特异性抗原比较困难，那是否能在细胞内找到呢？因为突变或者其它原因，肿瘤细胞内部会合成和产生很多抗原，这些细胞内抗原具有高度的特异性，以往大家不太重视这一点，是因为大家认为这些抗原在细胞膜内，很难设计一种方式去识别和攻击。但这些抗原有些可以在蛋白酶体（proteasome）或者溶酶体（lysosomes）中被切割成小分子多肽（peptide），这些多肽可以和MHCI或MHCII型分子形成抗原肽-MHC分子复合物（pMHC分子复合体），最后在内质网等作用下被提呈到细胞膜表面，从而可以被CD4+和CD8+的T细胞识别并产生细胞和体液免疫反应。
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