肾功能不全受试者口服索马鲁肽(semaglutide)的安全性

　　Semaglutide（索马鲁肽）是一种胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 类似物，与吸收促进剂N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸钠 (SNAC)共同配制为口服片剂。该试验 (NCT02014259) 在有和无肾功能损害的受试者中研究了口服索马鲁肽的药代动力学、安全性和耐受性。

　　方法

　　受试者被分类为肾功能正常 (n = 24)、轻度 (n = 12)、中度 (n = 12) 或重度 (n = 12) 肾功能损害，或需要血液透析的终末期肾病 (ESRD) (n = 11) 并在禁食状态下每天一次口服索美鲁肽（5 毫克，共 5 天，然后是 10 毫克，共 5 天），给药后禁食 30 分钟。在给药期间和最后一次给药后长达 21 天测量（索马鲁肽）Semaglutide 血浆浓度。

　　结果

　　索马鲁肽暴露量（第 10 次给药后 0 至 24 小时的血浆浓度-时间曲线下面积和第 10 次给药后的最大浓度）在肾功能组之间没有一致的模式变化。同样，肾功能损害对司美鲁肽的半衰期没有明显影响（几何平均范围 152-165 小时）。除了 ESRD 组中的一名受试者外，在尿液中未检测到司美鲁肽。血液透析不影响司美鲁肽的药代动力学。不良事件与观察到的其他 GLP-1 受体激动剂相同，未发现安全问题。

　　结论

　　肾功能损害或血液透析对口服索马鲁肽的药代动力学没有明显影响。根据该试验，肾功能损害不应影响口服索马鲁肽的剂量建议。

　　Semaglutide 是一种胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 类似物，处于后期临床开发阶段，用于治疗 2 型糖尿病。Semaglutide 与天然人 GLP-1 具有 94% 的序列同源性。天然 GLP-1 和 semaglutide 之间的结构差异包括第 8 位（丙氨酸到 α-氨基异丁酸）和第 34 位（赖氨酸到精氨酸）的氨基酸取代，以及第 26 位赖氨酸与间隔区和 C-18 脂肪酸二酸的酰化链。8 位取代使索马鲁肽不易被二肽基肽酶-4 (DPP-4) 降解，而赖氨酸酰化提高了与白蛋白的结合。在 2 型糖尿病患者的 III 期试验中，与作为单药给药的安慰剂相比，以及与西格列汀、缓释艾塞那肽或甘精胰岛素相比，每周一次皮下注射索马鲁肽已被证明可显着改善血糖控制并减轻体重当如附加疗法以口服降糖药中给出。在心血管风险高的 2 型糖尿病患者中，每周一次皮下注射索马鲁肽治疗也与降低心血管事件的发生率有关。

　　总体而言，在不同程度的肾功能损害和正常肾功能的受试者之间未观察到索马鲁肽暴露（从时间零到 24 小时的 AUC [AUC24] 和最大浓度 [Cmax]）增加或减少的一致或临床相关模式。连续10天每日一次口服给药。这与之前的研究大体一致，这些研究表明肾功能受损对其他 GLP-1 受体激动剂的药代动力学和药效学影响很小。重要的是，该试验也与皮下注射司美鲁肽的相应研究一致，该研究表明，在 56 名受试者中通过皮下注射给药时，对司美鲁肽的药代动力学没有临床相关影响。这表明索马鲁肽的给药形式不影响肾功能不全受试者的药代动力学。

　　semaglutide（索马鲁肽）的中位tmax在肾功能组之间也相似，而t½似乎随着肾功能的下降而略有增加（ESRD 组除外），尽管这被认为与临床无关。这些数据表明口服索马鲁肽通过胃上皮的吸收不受肾损伤和胃肠道生理学任何相关变化的影响。索马鲁肽通过尿液排泄有限或没有，仅在 ESRD 组一名受试者的尿液中检测到司美鲁肽。这与皮下给药后的数据一致，该数据显示尿液中完整的司美鲁肽占人体给药剂量的 3.1%，在大鼠中不到 1%，在猴子的尿液中未检测到。

　　与在轻度至重度肾功能损害受试者中的观察结果一致，在需要血液透析的受试者中似乎对索马鲁肽暴露没有影响。ESRD 对 GLP-1 类似物的药代动力学没有影响，这与之前在健康受试者中皮下注射索马鲁肽的结果一致。

　　口服索马鲁肽semaglutide的药代动力学似乎不受肾功能损害的影响，包括在接受血液透析的 ESRD 受试者中。口服司美鲁肽的耐受性也很好，随着肾功能障碍的增加，AE 没有增加。这些结果表明，对于肾功能受损的患者，可能不需要调整口服索马鲁肽的剂量。微信扫描下方二维码了解更多：