索马鲁肽Semagalutide对血糖较高的患者反应更大

　　在这项研究中，我们报告说，与安慰剂相比，索马鲁肽（Semagalutide）治疗改善了空腹和餐后葡萄糖和脂质代谢。在考虑整体血糖和脂质控制时，餐后葡萄糖和脂质代谢是重要的方面，因为大多数人一天中有大量时间处于非禁食状态。用索马鲁肽治疗 12 周后，血糖相关参数的餐后增量通常较低，包括葡萄糖、胰高血糖素、胰岛素和 C 肽。然而，在富含脂肪的早餐之后的治疗之间，葡萄糖参数的差异不太明显，这可能是由于与高脂肪摄入相关的葡萄糖吸收预期减少或脂肪中碳水化合物的绝对量较低- 丰富的早餐与富含碳水化合物的早餐（50 克与 83 克）。

　　我们在肥胖人群而非 T2D 人群中的发现与之前 GLP-1RA 研究的结果一致。与安慰剂相比，利拉鲁肽已被证明可显着降低平均餐后葡萄糖和胰高血糖素 (AUC0-5h)，无论是在15岁T2D 受试者中还是在肥胖、非糖尿病成人中。类似地，阿必鲁肽和度拉糖肽都是每周一次的 GLP-1RA，已被证明可降低空腹和餐后血糖浓度。在血糖控制方面，GLP-1RAs 以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素分泌，抑制胰高血糖素和减缓胃排空，从而影响餐后葡萄糖反应。在该试验中观察到的餐后胰岛素和 C 肽减少可以部分解释为治疗 12 周后观察到的葡萄糖浓度降低。可以想象，索马鲁肽可能对血糖较高的 T2D 受试者产生更大的反应。在 T2D 受试者中使用司美鲁肽进行的另一项为期 12 周的研究中，显示出 β 细胞功能的显着改善，并且在具有 3 次标准化膳食的测试日期间对 24 小时葡萄糖、胰岛素和 C 肽反应的影响类似于在当前研究中的观察。索马鲁肽对胰岛素和葡萄糖的影响是相互依赖的。在禁食状态下，胰岛素和C肽的浓度显着增加。然而，在治疗 12 周后，在餐后状态下，较低的胰岛素增量应根据并发较低的葡萄糖增量来解释。

　　之前我们报道了在 12 周的索马鲁肽治疗后观察到的体重减轻了 5.0 kg。众所周知，体重减轻可以改善胰岛素敏感性。改善胰岛素敏感性会导致葡萄糖浓度降低，从而减少胰岛素需求。因此，本研究中报告的体重减轻可能影响了葡萄糖和脂质反应。利拉鲁肽也有类似发现，可改善餐后血糖并诱导体重减轻。因此，本研究中报告的体重大幅下降可能是索马鲁肽影响餐后血糖和脂质参数的间接途径的影响。持续皮下输注 GLP-1 的长期影响还显示空腹和餐后葡萄糖浓度降低，以及 HbA1c 和体重降低。

　　我们的研究首次探讨了索马鲁肽治疗对餐后脂质吸收和代谢的影响。在标准的富含脂肪的早餐后，接受索马鲁肽治疗的受试者在 8 小时内具有较低的餐后 TG、VLDL 和 ApoB-48（iAUC0-8小时）。餐后 ApoB-48 是肠道摄取 TG 的标志物，已知参与 TG 吸收所需的乳糜微粒的组装。已证明患有 T2D 和胰岛素抵抗的受试者的乳糜微粒产生增加。在这项研究中，索马鲁肽与安慰剂相比，较低的餐后 TG 浓度与较低的餐后 ApoB-48 浓度曲线很好地对应。通过降低 ApoB-48 的血清浓度，索马鲁肽反过来降低血清 TG 的餐后吸收是合理的。在仓鼠和小鼠的一系列研究中，Hsieh 及其同事表明，GLP-1 受体通过控制肠道脂蛋白合成和分泌，对调节肠道脂质和脂蛋白代谢至关重要。Vergès 及其同事在人类身上证实了这一点，他们最近报告了利拉鲁肽对 ApoB-48 代谢的影响。利拉鲁肽治疗通过减少 ApoB-48 产生和增加 ApoB-48 分解代谢的机制显着降低了 T2D 患者的餐后高脂血症。

　　据报道，高脂饮食消费者的肥胖频率高于低脂饮食消费者。因此，索马鲁肽在高脂肪餐期间对血脂的明显影响与肥胖受试者高度相关，他们经常食用会导致高脂血症的高能量、高脂肪食物。在我们的研究中，索马鲁肽的空腹 TG 和 VLDL 浓度也显着低于安慰剂。此外，索马鲁肽的总胆固醇和 HDL 胆固醇低于安慰剂，而 LDL 胆固醇在治疗之间似乎相当。在索美鲁肽的长期研究中，与安慰剂或西格列汀治疗相比，1 至 2 年的治疗可适度改善 T2D 受试者的各种脂质参数。这些发现与其他 GLP-1RA 的发现一致，包括利拉鲁肽和艾塞那肽。

　　高脂血症是众所周知的心血管疾病危险因素。因此，降低血清TGs可以降低心血管疾病如动脉粥样硬化的风险。特别是，降低非空腹 TG 可能具有临床重要性，因为更高的浓度已被证明与心肌梗塞、缺血性心脏病和死亡的风险增加有关。2 年 SUSTAIN 6 研究报告了司美鲁肽对 T2D 受试者心血管结局的影响。这项研究的结果表明，在心血管风险高的 T2D 受试者中，接受索马鲁肽的患者首次发生心血管原因、非致死性心肌梗死或非致死性中风的死亡率显着低于接受安慰剂的患者。索马鲁肽对餐后葡萄糖和脂质代谢的影响可能促成了这些发现。

　　GLP-1RAs 能够以可变但显着的方式减缓胃排空，当急性给药时，这可能是其降糖作用的关键机制。然而，一些调查表明，这种现象是短暂的，对胃排空的影响会随着时间的推移而减弱。GLP-1RAs 的不同作用持续时间似乎会随着持续给药影响胃排空。胃减慢胃排空诱导几个长效GLP-1激动剂随着时间的推移（尽管不是通过每日两次艾塞那肽或利西拉）随时间减轻，也许指示适应的。在我们的研究中，在治疗 12 周后，索马鲁肽和安慰剂之间在餐后胃排空的总体速率方面没有统计学上的显着差异。与安慰剂相比，在标准早餐后的第一个小时内检测到胃排空反应延迟。这一发现与先前对利拉鲁肽的发现一致。第一个小时的胃排空是标准化早餐后餐后葡萄糖反应的统计分析中的一个显着协变量，表明大约 40% 的初始葡萄糖反应可以用胃排空率来解释，并且胃排空有助于当受试者接受司美鲁肽治疗时，观察到的餐后葡萄糖反应增加较低。

　　我们使用扑热息痛吸收试验来测量胃排空率。尽管它提供了对胃排空的间接估计，但据报道，该技术与闪烁显像通常具有良好的相关性。所有胃排空测试的局限性在于个体差异很大；然而，这被本研究中的受试者内比较抵消了。尽管声称从扑热息痛研究中得出关于固体的结论存在局限性，应该指出的是，本研究中的扑热息痛添加到膳食（酸奶）的半固体部分。在之前的一项调查利拉鲁肽对胃排空影响的研究中，使用了类似的设置，并在同一餐期间对扑热息痛测试和辛酸呼气测试（标记膳食的固体部分）观察到类似的结果。此外，本研究中获得的胃排空结果与其他长效 GLP-1RA 研究中的观察结果一致。

　　用司美鲁肽观察到的较低 PYY 反应与先前的研究一致，其中 GLP-1 输注似乎对 PYY 释放有抑制作用，表明 GLP-1 在急性情况下可能对 L 细胞功能产生反馈（抑制）。据报道，GLP-1RAs 还可以降低餐后内源性 GLP-1 和 PYY 的浓度。与 GLP-1 一样，PYY 反应与肠道中的营养暴露相关。对于标准化早餐，索马鲁肽组和安慰剂组的消耗量相同，但预计索马鲁肽治疗的餐后 PYY 反应较低，因为初始胃排空较低。同一研究报告的 PYY 较低的空腹水平可以进一步解释为在治疗期间由索马鲁肽引起的较低的食物摄入量。因此，尚不清楚本研究中 PYY 反应的降低是司美鲁肽诱导的 L 细胞分泌直接抑制的结果，还是由胃排空延迟或胃排空延迟引起的餐后 L 细胞刺激降低的间接结果。长期较低的食物摄入量，因为有记录的索马鲁肽对食欲调节的影响。

　　本研究的优势包括交叉设计，受试者作为自己的对照，标准化程度高，采样频率最高，在标准化膳食后 5 和 8 小时。一个潜在的弱点是，在接受司美鲁肽治疗的受试者中，4 名受试者没有摄入所有标准化早餐（消耗约 60%-83%），同样，2 名受试者仅摄入了标准化富含脂肪的早餐的一部分。因此，来自这些受试者的相关数据被排除在葡萄糖和TG结果之外。然而，敏感性分析证实了主要分析的结果。

　　总而言之，与安慰剂相比，索马鲁肽治疗12周后，空腹和餐后葡萄糖和脂质代谢得到改善。总体而言，索马鲁肽和安慰剂的餐后 5 小时胃排空相似；然而，使用司美鲁肽后，在餐后的第一小时观察到延迟，这可能导致葡萄糖进入循环的速度较慢。现在索马鲁肽的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。