背景：抑制MEK会阻止细胞增殖并诱导细胞凋亡；因此，这种酶是关键的抗癌靶点。Trametinib是一种选择性的、口服的MEK1/MEK2抑制剂。我们旨在确定曲美替尼（Trametinib）的最大耐受剂量和推荐的2期剂量，并评估其在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学、药效学和反应率。
方法：我们对患有晚期实体瘤且器官功能正常的患者进行了一项多中心1期研究。该研究分为三个部分：剂量递增以定义最大耐受剂量；确定推荐的2期剂量；和药效学变化的评估。分析了间歇和连续给药方案。采集血样和肿瘤活检标本以评估药代动力学和药效学变化。不良事件是用常见的毒性标准定义的，肿瘤反应是通过实体瘤中的反应评估标准来衡量的。本研究已在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT00687622。
发现：我们招募了206名患者（中位年龄58·5岁，范围19-92）。剂量限制性毒性作用包括皮疹(n=2)、腹泻(n=1)和中心性浆液性视网膜病变(n=2)。最常见的治疗相关不良事件是皮疹或痤疮样皮炎（n=165；80%）和腹泻（87；42%），其中大部分为1级和2级。最大耐受剂量为每天一次3mg，并且推荐的第2阶段剂量为每天2毫克。曲美替尼（Trametinib）的有效半衰期约为4天。在推荐的2期剂量下，药物的暴露曲线显示出患者间的低变异性和1·81的小峰谷比。此外，在整个给药间隔期间，血浆中的平均浓度高于临床前目标浓度。观察到通路抑制和临床活性，记录了21(10%)个客观反应。
解释：推荐的2期剂量2毫克曲美替尼（Trametinib）每天一次是可以耐受的，副作用可控。Trametinib对预期靶点和临床活性的抑制保证了其作为单一疗法和联合疗法的进一步发展。详情请扫码咨询：
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