米哚妥林 (Midostaurin)，N-苯甲酰基-staurosporine，有效抑制蛋白激酶 C α (PKCα)、VEGFR2、KIT、PDGFR 和 FLT3 酪氨酸激酶。在小鼠中，米哚妥林可减缓黑色素瘤细胞系的生长并延迟其肺转移。我们的目标是在转移性黑色素瘤患者的 IIA 期临床试验中测试 Midostaurin 的安全性、有效性和生物活性。17 名晚期转移性黑色素瘤患者接受了米哚妥林 75 mg potid，除非出现毒性或疾病进展。每周评估患者安全性，并通过临床或 CT 评估肿瘤反应。对进入时和 4 周后获得的肿瘤活组织检查和血浆样品进行分析，以确定 Midostaurin 浓度、PKC 活性和多药耐药性。未观察到肿瘤反应。两名 (12%) 患者病情稳定 50 天和 85 天，其中一名患者反应轻微。中位总生存期为 43 天。七人（41%）因潜在毒性而停止治疗，包括恶心、呕吐、腹泻和/或疲劳。一名患者的 PKC 活性降低了 >50%。肿瘤活检显示，在测试的三名患者中，有两种 PKC 亚型对米哚妥林相对不敏感。没有证明对多药耐药性的调节。
在此剂量方案中，米哚妥林没有显示出针对转移性黑色素瘤的临床或生物学活性。这一负面试验强调了在靶向治疗的早期临床试验中将生物学和临床反应相关联的重要性。没有证明对多药耐药性的调节。
在这项 IIA 期临床试验中，没有观察到米哚妥林在 75 mg tid 给药方案中的活性，并且毒性导致 17 名 (41%) 转移性黑色素瘤患者中有 7 名提前停药。大多数患者既往接受过化疗，有适合活检的大转移灶，预期寿命短。然而，这些结果与 ISIS3521（一种针对 PKCα的反义寡核苷酸）黑色素瘤 II 期试验的阴性结果相似，其中在 23 名未接受化疗的患者中未观察到反应。
3 级毒性不常见，但包括恶心、呕吐、腹泻和疲劳在内的一系列较不严重的症状促使 17 名 (41%) 患者中的 7 名患者决定停用米哚妥林。在该试验开始后，I 期研究的最终报告建议 75 毫克每天两次（150 毫克天-1）作为更耐受的长期给药米哚妥林剂量。然而，最近一项关于抑制急性髓性白血病 (AML) 中激活的 Flt3 激酶的米哚妥林的 II 期试验发现 225 mg day-1耐受性良好并且具有良好的活性。
在三名患者肿瘤的小样本中，三分之二的表达 PKC 同种型已知对米哚妥林的抑制作用不敏感。然而，需要对人类肿瘤中的 PKC 同种型进行更大规模的研究，以确定这一发现的重要性。实体瘤如黑色素瘤也可能灌注不良和缺氧，因此米司他林（组织/血浆比率中位数为 0.29）进入实体瘤的低渗透也可能是肿瘤内 PKC 抑制不一致的原因。
我们的结果与在 AML 中使用米哚妥林（Midostaurin）获得的结果形成对比，其中在从接受 Midostaurin 的患者中分离出的白血病母细胞中记录了对突变的 Flt-3 自磷酸化的抑制。在 70% 的 AML 患者中，外周血原始细胞减少了 50%，而在 25% 的患者中，骨髓原始细胞减少了 50%。
因为据报道米哚妥林midostaurin 调节多药耐药性，我们在患者的血浆中确定了这种潜力。结果显示效果可忽略不计，表明米司他林不太可能在每天 225 毫克的剂量下作为这种耐药性的临床调节剂具有治疗潜力。
我们的结果显示，米哚妥林midostaurin 在转移性黑色素瘤中没有临床活性。该时间表未显示针对靶 PKC 同种型的药效学功效。然而，当患者群体被预先选择用于在 AML 患者中表达midostaurin 靶标（例如突变的FLT3 激酶）时，使用midostaurin 作为单一药物的其他试验已经证明了生物和临床活性的相同。在未来的midostaurin试验中证明疗效和靶标调节可能取决于预先选择具有组成性激活（磷酸化）midostaurin靶标的患者：PKC同种型α、β和γ、FLT3、c-kit、KDR和PDGF受体α和β。微信扫描下方二维码了解更多：
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