靶向异常酪氨酸激酶活性可能会影响急性髓系白血病 (AML) 的临床结果。我们在 AML 患者中对酪氨酸激酶抑制剂雷德帕斯（Midostaurin）与单独使用硼替佐米和联合化疗进行了 I 期研究。剂量水平 1 和 2（DL1 和 2）的患者接受雷德帕斯 50 mg 每天两次和递增剂量的硼替佐米（1 至 1.3 mg/m2）。DL3 或更高水平的患者在接受米托蒽醌、依托泊苷、阿糖胞苷 (MEC) 化疗后接受雷德帕斯和硼替佐米。入组 DL1 和 2 的患者均未出现剂量限制性毒性 (DLT) 或临床反应。在入组 DL3 或更高级别的患者中，DLT 是周围神经病变、射血分数降低和腹泻。56.5% 的 CR 率和 82。观察到 5% 的总体反应率（CR + CR，中性粒细胞或血小板计数恢复不完全）。Midostaurin/硼替佐米/MEC 组合对难治性/复发性 AML 有效，但与预期的药物相关毒性有关。
急性髓系白血病 (AML) 是一种生物学和临床异质性疾病，其特征是血液和骨髓 (BM) 中未成熟髓系细胞的克隆积累和扩增。尽管对该疾病的生物学和特征的理解取得了进展在预后遗传和表观遗传畸变中，总体结果仍然很差。对化疗的原发性难治性和未能维持第一次完全缓解 (CR1) 是造成这些不良结果的原因。因此，需要新的策略来改善 AML 患者的预后。
我们在此报告硼替佐米、雷德帕斯和 MEC 化疗在复发或难治性 AML 患者中的 I 期试验。庭审分为两部分。在第一部分，患者接受雷德帕斯和硼替佐米以建立组合的安全性。没有观察到 DLT，从而支持 TKI 和蛋白酶体抑制剂的组合是可行的。然而，没有观察到有意义的临床反应（CR 或 CRi）。
然后我们进行了研究的第二部分，其中添加了 MEC 化疗。入组 DL3 的患者经历了剂量限制性周围神经和感觉神经病变，因此我们将硼替佐米的给药途径从 IV 改为 SQ，并且剂量数从每个周期 4 次减少到 2 次。接受 DL3A 和 4 治疗的患者没有出现神经病变症状；然而，我们观察到腹泻可能与midostaurin 和/或化疗有关，以及我们认为剂量限制的一名患者的射血分数降低。有趣的是，两个队列所经历的 DLT 明显不同。具体而言，尽管雷德帕斯和硼替佐米的剂量相似，但仅在 DL3 及更高级别观察到 3 级周围神经病变和腹泻症状。
我们最初假设硼替佐米可以增强雷德帕斯和化疗的药理活性，这源于支持硼替佐米依赖性降低 FLT3 和 miR-155 表达的数据。可用的样本数量有限，使我们无法得出明确的结论，主要是假设生成。尽管如此，我们注意到单独使用硼替佐米和米司他林在实现这些分子终点方面是无效的。这可能与主要年龄较大且经过高度预处理的一部分患者对难治性和复发性疾病缺乏敏感性有关。有趣的是，分子终点似乎在第 8 天达到，当时患者已经完成化疗，硼替佐米和米司他林或者刚刚给药或即将开始。因此，根据现有数据，
虽然是初步的，但我们的结果与 MEC 报告的结果相比非常好。费尔德曼等人。对随机接受 MEC 加抗 CD33 单克隆抗体 lintuzumab 或单独 MEC 的复发或原发耐药 AML 患者进行了 III 期试验。两臂合并的 ORR 为 32%，中位 OS 为 156 天。在这里，接受硼替佐米和雷德帕斯MEC 治疗的患者的 CR 和 CRi 率（82.5%）和中位 OS（330 天）是这些结果的两倍多。在对复发或难治性 AML 患者增加硼替佐米联合 MEC 剂量的 I 期试验中，Advani 等人观察到 CR/CRi 率为 52%。
鉴于我们在这一高危患者人群中的结果，我们得出结论，硼替佐米、雷德帕斯和 MEC 是治疗难治性/复发性 AML 患者的有效挽救方案，但可能需要对其进行优化以降低腹泻和周围神经病变的发生率.未来可能会探索单独使用 MEC 和雷德帕斯（Midostaurin）的进一步研究以评估该方案。微信扫描下方二维码了解更多：
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