表皮生长因子受体 (EGFR)基因突变确定了非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的分子定义亚群，这些患者对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 表现出极好的敏感性。在大型 III 期试验中，第一代可逆 EGFR TKI、吉非替尼和厄洛替尼已被证明与标准化疗相比可提高客观缓解率并延长无进展生存期。不幸的是，几乎所有患者都会对治疗产生耐药性，通常在 9-12 个月内。阿法替尼是一种不可逆的 ErbB 家族抑制剂，最初旨在克服耐药性的发展。与一线环境中的吉非替尼相比，阿法替尼（afatinib）延长了无进展生存期和治疗失败时间，而不会影响EGFR普通人群的总生存期- 突变患者。然而，与化疗相比，阿法替尼已被证明可延长EGFR外显子 19 缺失患者亚组的总生存期。本综述的目的是总结迄今为止可用的临床证据，并批判性地讨论阿法替尼在EGFR突变 NSCLC 一线治疗迅速扩大的领域中的地位。
阿法替尼是一种口服生物可利用的 4-苯胺基喹唑啉衍生物，不可逆的第二代泛 EGFR TKI。阿法替尼的作用机制包括与 EGFR 酪氨酸激酶结构域的 ATP 结合位点的不可逆共价键，由药物的丙烯酰胺基团和受体酪氨酸激酶结构域中的半胱氨酸残基（Cys797、Cys805、 ErbB-1/EGFR、ErbB-2/HER-2 和 ErbB-4/HER-4 的 Cys803 和 Cys803，分别减少受体的自磷酸化和转磷酸化，阻断下游转导信号通路。
据报道，阿法替尼对常见的激活性EGFR突变（外显子 19 缺失和 L858R）和不常见突变如 G719X（外显子 18）和 L861Q（外显子 21）和 S768I（外显子 18）均有活性。此外，在临床前研究中，阿法替尼在EGFR突变型 NSCLC 小鼠模型（包括 del19、Leu858Arg 和 Leu858Arg/Thr790Met）中抑制肿瘤生长并诱导肿瘤消退。值得注意的是，据报道，阿法替尼还可以抑制EGFRT790M 看门人突变，代表了对第一代 EGFR 抑制剂耐药的最常见机制。然而，由于抑制不同EGFR突变 [EGFRdel19 (IC50= 0.9)、EGFR-L858R (IC50= 0.4 nM)、EGFR所需的纳摩尔抑制浓度不同，阿法替尼在 T790M 突变 NSCLC 患者中的活性并不令人满意T719X (IC50= 0.9 nM)EGFRdel19/T709M (IC50= 64) 和EGFR-L858R/T790M (IC50= 10 nM)]。
2013年，美国FDA批准阿法替尼用于转移性EGFR突变NSCLC的一线治疗。目前，阿法的适应症为一线治疗转移性非小细胞肺癌的肿瘤具有不抗EGFR在抗性的情况下，由美国FDA批准的试验检测（使用的限制突变的EGFR突变为其中的安全性和有效性药物尚未确定）。阿法替尼也已被批准用于鳞状 NSCLC 患者的二线治疗，在 Lux-Lung 8 试验中与厄洛替尼相比显示出延长 PFS 和 OS。然而，这个话题超出了本次审查的范围，将不再进一步讨论。
阿法替尼的推荐剂量为每天一次 40 mg，作为二马来酸盐薄膜衣片。口服给药后，大约在 2-5 小时后达到最大血浆浓度。阿法替尼与人血浆蛋白非共价和共价结合，产生代表其主要循环代谢物的共价加合物。阿法替尼以 37 小时的半衰期主要通过粪便排泄（尿液中少于 5%）消除，而在多次给药的 8 天内达到稳态暴露，导致积聚面积为 2.8 倍曲线 (AUC) 和 Cmax 的 2.1 倍。
阿法替尼既不是细胞色素 P450 (CYP) 酶的抑制剂也不是诱导剂，只有 2% 的阿法替尼剂量被含黄素的单加氧酶 3 (FMO3) 代谢，因此除了强烈诱导或抑制可改变其药代动力学特性的 P-糖蛋白 (P-gp) 转运蛋白。在特殊人群中不需要调整起始剂量，除非严重肾功能受损，其中阿法替尼的推荐剂量 [估计肾小球滤过率 (eGFR*) 15–29 ml/min /1.73 m2] 为 30 mg 口服。年龄、种族、肝功能或吸烟史不影响阿法替尼的药代动力学，而性别和体重被认为是临床上无关的变量，因为它们仅轻微影响阿法替尼的药代动力学，因此不需要进行相应的调整。然而，在接受阿法替尼治疗时，应密切监测这些亚组患者。现在阿法替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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