达拉非尼(dabrafenib)和威罗非尼对患者淋巴细胞的不同影响

　　由于大多数黑色素瘤最终会产生耐药性和进展，因此建议将选择性 BRAF 抑制剂 (BRAFi) 与免疫疗法相结合以实现更持久的治疗反应。在这里，我们探讨了选择性 BRAFi 对宿主免疫系统的影响。

　　患者和方法：

　　评估了 277 名威罗菲尼（vemurafenib）和 65 名达拉非尼（dabrafenib）治疗的黑色素瘤患者的临床数据、全血计数 (WBC) 和血清乳酸脱氢酶 (LDH)。淋巴细胞亚群的频率和表型通过流式细胞术确定，而 T 细胞细胞因子分泌通过多重分析测量。

　　结果：

　　接受 BRAFi 治疗的患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 相似。两组的高治疗前 LDH 均与较短的 PFS 和 OS 相关。在治疗期间，威罗菲尼治疗患者的外周淋巴细胞减少了 24.3%（中位数，P< 0.0001），但达拉非尼治疗患者的外周淋巴细胞保持不变（+1.2%，P= 0.717）。vemurafenib 治疗患者的外周淋巴细胞分化显示 CD4+T 细胞显着减少（P< 0.05）。内CD4+治疗期间获得的T细胞时，增加CCR7+CD45RA+（幼稚）和CCR7的降低+CD45RA-发现了（中央记忆）种群（两者P< 0.01）。此外，与基线样品相比，在维罗非尼治疗期间获得的样品中，CD4+T 细胞分泌的干扰素-γ 和白细胞介素-9显着降低。

　　结论

　　虽然这两种化合物具有相当的临床疗效，但威罗菲尼而非达拉非尼会降低患者外周淋巴细胞计数并改变 CD4+T 细胞表型和功能。因此，选择性 BRAFi 可以显着影响患者的外周淋巴细胞群。充分了解这些影响对于成功实施 BRAFi 与免疫调节剂的组合疗法至关重要。

　　在这项研究中，研究了两种选择性 BRAFi 对人类外周免疫系统的影响。虽然达拉非尼（dabrafenib）和 vemurafenib 显示出相似的临床疗效，但只有 vemurafenib 会导致外周淋巴细胞的丢失。由于之前的研究依赖于体外系统进行功能分析，因此我们的研究还提供了从接受维罗非尼治疗的患者身上获得的人类 T 细胞表型和功能的数据。

　　来自 BRIM-3（vemurafenib ）和 BREAK-3 试验（dabrafenib ）的随访数据]) 显示 vemurafenib 和 dabrafenib 的中位 PFS 为 6.9 个月（~30 周）。dabrafenib 的中位 OS 为 18.2 个月（~79.2 周），vemurafenib 的中位 OS 为 13.6 个月（~59.2 周）。与这些前瞻性临床试验相比，患者队列中的中位 PFS（威罗菲尼：21.3 周，达拉非尼：21.0 周）和中位 OS（威罗菲尼：44.1 周，达拉非尼：46.3 周）较低。然而，虽然 BRIM-3 试验和 BREAK-3 试验都只招募了既往未接受治疗的无活动性脑转移患者，但我们将预先治疗的患者以及活动性脑转移患者纳入了我们的分析。此外，与本研究中分析的队列（vemurafenib 组：80%，dabrafenib 组：89%）。因此，与前瞻性临床试验 BRIM-3 和 BREAK-3 相比，我们队列中观察到的 PFS 和 OS 差异很可能是由于各自研究中包含的患者类型不同。

　　总之，我们的数据显示了威罗菲尼（vemurafenib）和达拉非尼（dabrafenib）治疗的患者之间的意外差异。两种药物均显示出相似的临床疗效，具有可比的 PFS 和 OS，其与治疗前血清 LDH 水平呈负相关。然而，对患者淋巴细胞数量的影响显着不同，威罗菲尼而非达拉非尼导致外周淋巴细胞丢失。Vemurafenib 进一步改变了晚期黑色素瘤患者CD4+T 细胞的频率、功能和表型。我们相信我们的研究结果强调，需要单独评估选择性 BRAFi 的免疫调节作用，特别是在计划与其他药物（如免疫治疗物质）联合治疗时。微信扫描下方二维码了解更多：