尽管有这些有希望的反应，但导致适应性耐药的原发耐药和克隆进化是 AML 中反复出现的主题。最近利用单细胞技术的研究表明，对包括 IDH 和 FLT3 抑制剂在内的靶向治疗药物的耐药性具有复杂性和多克隆性。现在很明显，在治疗过程中同时进化的多个耐药亚克隆可能发生在 AML 中，并成为靶向治疗长期成功的障碍。我们之前曾报道过接受维奈托克（venetoclax）单药治疗的复发或难治性疾病患者 AML 反应的分子相关性，其中 CR 率仅为 19%。爆炸减少与SRSF2/ZRSR2和IDH1/2 相关突变，而FLT3内部串联重复 (ITD) 和PTPN11变体与原发性和适应性耐药有关。然而，目前，由于观察到更大的活性，受维奈托克主要与 DNMTi 或 LDAC 联合用于先前未治疗的患者。因此，目前这项工作的目的是深入了解影响接受这些基于维奈托克的一线联合疗法的患者的治疗结果的临床相关基因组因素。
总之，我们将FLT3-ITD 和其他激酶激活突变以及TP53畸变确定为适应性耐药性的主要决定因素。在单细胞水平上，我们确定了多个独立激酶激活克隆的多克隆出现，包括FLT3-ITD、FLT3-TKD、FLT3N676K 和RAS突变。功能研究表明，在FLT3-ITD 增益或TP53存在的情况下，对单独使用受维奈托克以及细胞毒性药物组合具有抗性损失。在一些基于标准形态学评估难治的病例中，间隔评估揭示了在单个治疗周期后进化的耐药白血病克隆的差异选择，以及其他克隆的间隔减少。相比之下，NPM1mut 和IDH2mut 与高反应率和持久缓解相关。在NPM1mut AML 中，在大多数情况下消除了可测量的残留病 (MRD)。这些发现突出了对基于 受维奈托克 的联合治疗的长期反应和适应性耐药的分子决定因素，这将有助于指导未来的管理。
在先前报告的临床试验中，共有 81 名接受维奈托克联合 DNMTi（阿扎胞苷和地西他滨；n = 58）或 LDAC（n = 23）治疗的患者被纳入研究队列。这些患者在 MD 安德森癌症中心（休斯顿）或阿尔弗雷德医院（墨尔本）接受治疗。该老年人群的中位年龄为 74 岁（范围为 62-87 岁）。DNMTi + 受维奈托克 研究排除了先前的 DNMTi 治疗。相比之下，LDAC + 受维奈托克研究包括先前暴露于 DNMTi 的患者。在 2 项研究（DNMTi 研究，400 毫克/天；LDAC 研究，600 毫克/天）中，维奈托克的目标剂量也不同。两组之间的临床、细胞遗传学和分子特征平衡。
DNMTi 组和 LDAC 组的总体 CR/CRi 分别为 69% 和 52%；与母临床研究报告的结果相当。确认了这一点后，我们首先试图确定当与维奈托克联合使用时，DNMTi 或 LDAC 的使用是否会影响新诊断的老年 AML 患者的结果。尽管 维奈托克加 DNMTi 与维奈托克加 LDAC 的反应率更高，但 OS和无复发生存期相似，表明化疗主干的类型对这一人群的生存结果没有主要影响。因此，我们结合了治疗队列，以最大限度地提高能力，以识别与治疗成功和失败相关的临床和分子因素。
尽管年龄增加通常与 AML 的预后较差有关，但在该队列中，≥75 岁受试者的生存率与年轻患者相当，这表明高龄本身并不是基于维奈托克的治疗结果的负面决定因素。然而，不利的细胞遗传学风险和先前的 DNMTi 暴露与较差的存活率相关。我们使用治疗反应和缓解持续时间来定义临床相关亚组，以研究治疗敏感性和耐药性的分子相关性。患者被分类为持续缓解（>12 个月）无复发（A 组；持久缓解；n = 18），初始缓解随后在任何时间复发表明适应性抵抗（B 组；反应然后复发；n = 25)，以及对主要治疗难治的患者（C 组；原发性难治；n = 20）。有 18 名未分类的患者对治疗有反应，但由于复发以外的原因接受了基于维奈托克的治疗 <12 个月，包括干细胞移植 (n = 6)、患者选择 (n = 5)、反应不足 (n = 3) ，以及不确定的死亡或死亡原因（n = 4）。这些患者被纳入无复发生存期和 OS 结果的分析中但被排除在具有持久缓解或适应性抵抗的分子关联之外。现在维奈托克的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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