在2015年，白等人首先报道克唑替尼和卡博替的临床效力为3次-line疗法在NSCLC患者METΔex14。在本报告中，克唑替尼在四名患者中的三名中显示出抗肿瘤活性，卡博替尼在一名患者中显示出稳定的疾病，这表明具有METΔex14 的肿瘤依赖于MET通路。目前，有许多 MET-TKI 正在临床开发中。2020 年和 2021 年，美国和日本批准了两种 MET-TKI，即卡马替尼（capmatinib）和 tepotinib，用作携带MET 外显子 14 跳跃的NSCLC 患者的单一疗法。在携带METΔex14 的体外或体内模型中，两种 MET-TKI 都是 MET 的有效且高度选择性的 ATP 竞争者。这两种药物都归类为 Ib 型 MET-TKI，并通过与 MET 激活环中的 Y1230 残基相互作用与激活形式的 MET 结合。据报道，这些 Ib 型 MET-TKI 不与溶剂前沿残基 G1163（分别与 ALK 和 ROS1 基因中的 G1202 和 G2032 同源）相互作用。
在 GEOMETRY mono-1 II 期临床试验 (NCT02414139)中评估了卡马替尼的有效性和安全性。共招募了 97 名METΔex14NSCLC 患者，包括未治疗 (n=69) 和先前治疗 (n=28) 队列。在本研究中，MET∆ex14 在中心实验室使用肿瘤组织通过 qRT-PCR 得到证实。患者每天两次接受 400 毫克剂量的卡马替尼。预处理和初治队列的客观缓解率 (ORR) 分别为 40.6%（95% CI，28.9-53.1）和 67.9%（95% CI，47.6-84.1）。中位无进展生存 (PFS) 时间分别为 9.7 个月（95% CI，5.6-13.0）和 12.6 个月（95% CI，5.6-NE）。基于这一结果，美国和日本的卫生当局分别于 2020 年 5 月和 2020 年 6 月批准将卡马替尼用于METΔex14 的NSCLC 患者。
导致卡马替尼剂量减少或停药的常见毒性是外周水肿和血清肌酐升高。因为在靶向 HGF 或 MET 的抗体药物的临床试验中也观察到外周水肿，它被认为是 MET-HGF 轴抑制的靶向副作用。生长因子，包括 HGF，可增加血管内皮屏障功能，据推测，抑制这种屏障功能是一种潜在的分子机制。
血清肌酐升高被怀疑是由于卡马替尼在人肾脏中的有机阳离子转运蛋白（OCTs）和多药和毒素挤出蛋白转运蛋白（MATEs）的抑制作用。OCT 和 MATE 被称为阳离子药物（如卡马替尼）从血液进入尿液的主要转运蛋白。因为 10-20% 的肌酐消除是由于肾小管中这些转运蛋白的肌酐分泌，假设卡马替尼会拮抗血清肌酐。因此，认为血清肌酐水平的升高是由于卡马替尼抑制肌酐转运所致，而非真正的肾功能衰竭。微信扫描下方二维码了解更多：
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