卡马替尼(Capmatinib)和吉非替尼联合治疗

　　临床前研究表明，MET 可以与其他几种细胞表面致癌受体酪氨酸激酶（包括 AXL 和 EPHA1）结合，并可以诱导 EGFR 稳定与多种癌细胞系中的结合伴侣（包括 CDCP1 和 JAK）的潜在致癌多蛋白复合物。在这种情况下，EGFR 下游信号变得独立于其激酶功能和竞争性 ATP 结合，赋予对 ATP 模拟 EGFR TKI 单一疗法的抗性。MET 活性可能以多种方式失调，例如 MET 或 HGF 过表达、MET基因扩增或高基因拷贝数 (GCN)。MET失调的频率已经从具有对EGFR抑制剂依赖于所用方法获得性抗性NSCLC的5-26％之间，从而构成旁EGFR电阻的第二常见的耐药机制EGFRT790M。具体而言，与第一代 EGFR TKI 相比，MET扩增似乎是第三代 EGFR TKI 奥希替尼更常见的耐药机制。因此，越来越多地使用奥希替尼作为携带EGFR 的转移性 NSCLC 患者的一线治疗外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变可能会显着增加对有效 MET 抑制剂的临床需求。除了第一代 EGFR TKI 与 MET 抑制剂的组合（目前的研究针对吉非替尼和卡马替尼）之外，早期病例报告表明奥希替尼和克唑替尼的组合对EGFR突变的 NSCLC具有临床活性，对EGFR TKI 具有获得性耐药治疗。

　　MET 的小分子抑制剂在结构、作用机制和选择性方面有很大差异。I 类抑制剂往往对 MET 更具选择性，并以 U 形构象与与 MET 铰链区相邻的激活环结合。II 类抑制剂通常对 MET 的选择性较低，并且当与 MET 结合时跨越从铰链区到 C 螺旋的区域。I 类和 II 类都是 ATP 竞争性的，但还有其他小分子 MET 抑制剂，例如 tivantinib，它们是 ATP 非竞争性的，对未磷酸化的 MET 具有高亲和力，强烈抑制 MET 自身磷酸化和随后的受体激活。卡马替尼（Capmatinib）是一种口服生物可利用且有效的 I 型 MET 抑制剂，其对 MET 的选择性是其他测试激酶的 10,000 倍以上。2014 年，一项单臂 Ib/II 期研究报告了卡马替尼联合吉非替尼的可接受的安全性和有希望的初步临床活性，该研究招募了局部晚期或转移性EGFR突变的 MET 失调 NSCLC成年患者，并在 EGFR TKI 后进展治疗。最近，令人热切期待的整个研究的结果出来了。

　　II 期部分的主要终点是由实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版确定的总体反应率 (ORR)，在 II 期研究中为 29%（100 名患者中的 29 名），在整个 II 期研究中为 27% Ib 期和 II 期研究。虽然 II 期部分 29% 的总体反应率似乎低于预期，但一项探索性亚组分析涉及 36 名METGCN 为 6 或更高的生物标志物富集组，反应率为 47%（36 名患者中的 17 名）。无进展生存期 (PFS) 因METGCN 而异；对于METGCN 少于四个 PFS 的时间为 3.9 个月，对于METGCN 在四到六个 PFS 之间的时间为 5.4 个月，对于METGCN 大于或等于 6 个 PFS 为 5.5 个月。

　　卡马替尼（Capmatinib）和吉非替尼的组合相对可耐受，161 名患者中有 46 名（29%）出现治疗相关的 3/4 级不良事件（AE），161 名患者中有 27 名（17%）出现治疗中断。在卡马替尼和吉非替尼之间未观察到显着的药物相互作用。虽然 3/4 级 AE 的频率相当高，但与临床开发中其他选择性 MET 抑制剂（包括 tepotinib、volitinib 和 glesatinib）的治疗相关不良事件相比，这是有利的。相比之下，在最近的 GEOMETRY mono-1 试验中，84% 接受卡马替尼的患者出现 AE，三分之一的患者出现 3/4 级 AE。

　　目前的研究表明，在EGFR突变的 MET 失调的 NSCLC 中，卡马替尼和吉非替尼的组合存在治疗上限。IHC 用于评估关键下游标志物（包括 p-MET、p-ERK、p-AKT 和 p-S6）激活的变化，并且在所使用的剂量下，可以证明对该途径的出色抑制。尽管如此，即使在METGCN 大于或等于 6 且 ORR 为 47%的患者亚组中，PFS 也非常短暂，仅为 5.5 个月，没有长期反应者。缺乏持久反应引起了人们对可能的肿瘤异质性的担忧，导致对治疗的不同反应以及通过未知机制的快速获得性耐药，尽管同时有效的 EGFR 和 MET 阻断。

　　分子靶向治疗的组合方法将继续完善对 NSCLC 患者适当亚群的个性化医疗的追求。虽然目前的研究本身可能无法为 FDA 的卡马替尼适应症提供实用的途径，但最近 GEOMETRY mono-1 研究中提供的有希望的数据表明卡马替尼值得进一步的临床研究，目前的研究无疑为这种联合策略提供了希望适用于精心挑选的患者，尤其是高 MET GCN 的患者。微信扫描下方二维码了解更多：