乐伐替尼(lenvatinib)的安全性和有效性的暴露反应分析

　　每日一次乐伐替尼（lenvatinib） 24 mg 是放射性碘难治性分化型甲状腺癌的批准剂量。在乐伐替尼的 3 期试验中，24 mg 的起始剂量与需要减少剂量的相对较高的不良事件发生率相关。我们使用暴露-反应模型来研究乐伐替尼不同给药方案的风险-收益。

　　方法

　　使用群体药代动力学/药效学建模分析来模拟较低起始剂量的潜在益处，以保持疗效并提高安全性。测试的七种乐伐替尼方案是： 24 mg；和 20 mg、18 mg 和 14 mg，均加或不加至 24 mg。使用 24 周的时间过程创建了有效性和安全性的暴露-反应模型。

　　结果

　　乐伐替尼的批准剂量为 24 毫克，预测了最佳疗效。然而，14 mg 加滴定或 18 mg 不加滴定的乐伐替尼给药方案可能提供相当的疗效（24 周时的客观缓解率）和更好的安全性。

　　结论

　　以低于批准的每日一次 24 mg 剂量的起始剂量使用乐伐替尼（lenvatinib）进行治疗可以提供相当的抗肿瘤功效和相似或更好的安全性。根据该建模和模拟研究的结果，选择了 18 mg 乐伐替尼的比较剂量，未进行滴定，用于临床试验的评估。

　　在各种甲状腺癌中，晚期分化型甲状腺癌 (DTC) 是一小部分但难以治疗的患者群体，尤其是当该疾病变为放射性碘难治性 (RR) 时。针对与甲状腺癌的发生和进展相关的信号通路的治疗药物的开发为这些患者提供了一种新的策略。

　　乐伐替尼（lenvatinib）是血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 1、2 和 3 的口服、多靶点酪氨酸激酶抑制剂；成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4；血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)-α；RET和KIT信号通路。

　　在这项研究中，我们开发了用于抑制肿瘤生长和剂量改变 AE 的暴露-反应模型，并使用它们来模拟 7 种乐伐替尼给药方案（包括批准的 24 mg 剂量）在 RR-故障码。使用了来自乐伐替尼和安慰剂组的独立审查的目标病变直径总和的纵向肿瘤数据。甲状腺肿瘤自然KG估计为每周 0.000932。的值ķģ比得上的值在文献中报道。使用这两种模型进行的模拟结果显示，与 SELECT 乐伐替尼 24 mg 在 RR-DTC 患者中的观察数据非常吻合，支持这些暴露-反应模型适用于模拟乐伐替尼毒性相关的剂量修改。

　　剂量改变 AE 模型预测，在 24 周的治疗期间，68.5% 的患者将使用批准的乐伐替尼 24 mg 剂量减少至少 1 次剂量；相比之下，SELECT 中 67.8% 的所有患者都减少了剂量（在数据截止之前的整个治疗阶段）（Eisai 数据存档）。同样，模拟预测乐伐替尼 24 毫克剂量在 24 周时的 ORR 为 50.0%，这与 SELECT 的结果（24 周时为 57.5%）（Eisai 存档数据）非常一致。

　　这些模拟预测，使用较低剂量的乐伐替尼 14 和 20 毫克而不进行滴定会带来更有利的安全性，因为在 24 周内至少减少一次剂量的患者比例分别为 46.9% 和 60.8%，而使用剂量为 68.5% 24 毫克剂量。然而，与批准的乐伐替尼起始剂量 24 毫克相比，乐伐替尼 14 毫克的 ORR（在 24 周时）预计较低。基于模拟的 ORR，与没有向上滴定的方案相比，预计允许向上滴定至 24 mg 的乐伐替尼剂量方案具有更好的疗效；然而，这一优势被 18 和 20 毫克剂量的安全性恶化所抵消。因此，乐伐替尼 14 mg 剂量加滴定或 18 mg 剂量不加滴定被认为是可能的方案，以提供可比的疗效（24 周时的 ORR），但比批准的 24 mg 剂量具有更好的安全性。选择乐伐替尼 18 mg 方案，不加滴定是为了简化给药和研究 211 的研究进行（NCT02702388）。

　　由于这些模拟数据表明乐伐替尼 20 mg 给药方案不太可能提供足够不同的暴露量，并且与 24 mg 剂量相比，14 mg 剂量不加滴定可能导致低得多的 ORR，因此决定是应暂时停止注册研究 211 。从研究中删除了 20 mg 和 14 mg 剂量的乐伐替尼，没有增加剂量，并且修改了临床方案以包括没有剂量递增的乐伐替尼 24 mg 剂量和至少 1 个替代的较低剂量组。该研究现在正在招募患者随机接受 lenvatinib 24 mg 或 18 mg 起始剂量，无需递增，这已获得 FDA 和 EMA 的批准。

　　总之，我们的 PK/药效学模型和随访模拟表明，推荐的乐伐替尼（lenvatinib）相对起始剂量 24 mg 每天一次对 RR-DTC 患者提供最佳疗效，但较低的起始剂量可能会达到相当的抗肿瘤疗效具有相似或更好的安全性。微信扫描下方二维码了解更多：