他拉唑帕尼(talazoparib)的开发及疗效

　　大约 5-10% 的诊断为乳腺癌的患者具有种系BRCA1/2突变，这使得他们的疾病更容易受到 DNA 损伤剂和一类称为聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的新型药物的影响。他拉唑帕尼（Talazoparib）是一种新的 PARP 抑制剂，在III 期试验显示与标准化疗相比无进展生存期优越后，最近已被批准用于具有种系BRCA突变的转移性乳腺癌患者。在这篇综述中，我们分析了 talazoparib 的开发及其安全性，以及与标准细胞毒性药物和新疗法联合治疗的潜在作用。

　　PARP 抑制剂是 ADP 核糖的分子类似物，抑制 PARP 酶与 ADP 核糖之间的相互作用，并作为 PARP 捕获物，不仅干扰 DNA 修复、转录和复制，而且在 S 期间导致直接致命的 DNA 双链断裂-阶段由停滞的复制叉崩溃。目前，有两种 FDA 批准的用于转移性乳腺癌的 PARP 抑制剂：talazoparib（Talzenna，Pfizer Inc.）和 olaparib（Lynparza，AstraZeneca Inc.）。还有 3 种药物仍在开发中：veliparib、niraparib 和 rucaparib。

　　与其他 PARP 抑制剂一样，他拉唑帕尼（talazoparib）仅在具有同源重组缺陷（主要是BRCA突变）的肿瘤中显示出体外抗肿瘤活性。然而，与其他 PARP 抑制剂相比，在低得多的浓度下观察到了更有效的抗肿瘤反应。在一项临床前研究中，与 veliparib (4.7 nmol/L)、olaparib (2.0 nmol/L) 和 rucaparib (1.9 nmol/L) 相比，talazoparib 显示出更有效的抗肿瘤活性，半数抑制浓度 (IC50) 为 0.57 nmol/L。尽管 talazoparib 在异种移植模型中增强了一些细胞毒性药物（替莫唑胺、顺铂和卡铂）的抗肿瘤作用，但它作为单一疗法显示出优异的 PARP 抑制和活性。除了对 PARP 酶具有更高的催化抑制作用外，在临床前研究中，talazoparib 还在捕获 PARP-DNA 复合物方面表现出最高的效率（比奥拉帕利强约 100 倍）。

　　在这种情况下，他拉唑帕尼（talazoparib ）成为新型强效 PARP1/2 抑制剂，对生殖系BRCA突变患者具有临床潜力。

　　导致 FDA 批准 talazoparib 的关键研究是 EMBRACA 试验。该 III 期试验随机分配了 431 名患者 (2:1)，并比较了他拉唑帕利与医生选择的标准化疗对生殖系BRCA1/2转移性乳腺癌患者的疗效和安全性突变，无论荷尔蒙状况如何。患者可能已经接受了多达 3 线的全身化疗，医生选择的药物包括卡培他滨（44% 的患者）、艾日布林（40%）、吉西他滨（10%）和长春瑞滨（7%）。没有与卡铂或顺铂的直接比较，但允许患者之前在新辅助或辅助设置中接受过铂类药物，前提是他们有至少 6 个月的无病间隔。在转移性环境中允许使用铂，但不允许患者在其上取得进展。主要终点是 PFS，次要终点包括 OS、反应率、安全性和生活质量。

　　中位随访 11.2 个月后，与医生选择组相比，talazoparib 组 3 个月的 PFS 有显着绝对改善（8.6 个月 vs 5.6 个月；HR 0.54 95% CI，0.41 至 0.71；p< 0.001）。值得注意的是，一项亚组分析表明，在所有临床相关组中，talazoparib 比化疗具有显着益处，但之前接受铂类药物治疗的患者并未达到统计学显着获益（HR 0.76；95% CI 0.40–1.45）。此外，他拉唑帕利在BRCA1与BRCA2患者中的获益程度相似突变（分别为 HR 0.59 [95% CI 0.39–0.90] 和 0.47 [95% CI 0.320.70]）；三阴性疾病与激素受体阳性疾病患者（分别为 HR 0.60 [95% CI 0.41-0.87] 和 0.47 [95% CI 0.32-0.71]）以及接受他拉唑帕利作为一线治疗的患者接受它作为二线或三线/四线治疗（分别为 HR 0.57 [95% CI 0.34-0.95]；HR 0.51 [95% CI 0.33-0.80]；和 HR 0.56 [95% CI 0.34-0.95]）。

　　作为次要终点，他拉唑帕尼组的 ORR 为 62.6%（95% CI，55.8-69.0），而接受标准治疗的 ORR 为 27.2%（95% CI，19.3-36.3）。12 名接受 talazoparib 的患者 (5.5%) 获得完全缓解。在比较BRCA1与BRCA2突变的患者时，亚组分析显示出相似的反应率（分别为 64.1% 和 62.3%）；三阴性疾病患者与激素受体阳性疾病患者（分别为 61.8 和 63.2）以及有脑转移病史的患者与无脑疾病患者（分别为 63.2 和 62.4）。与未接受过铂类治疗的患者相比，先前接触过铂类的患者的缓解率较低（分别为 50.0 和 65.2）。

　　中期 OS 分析显示两组间无显着差异（talazoparib 组为 22.3 个月，标准治疗组为 19.5 个月 [HR 0.76；95% CI 0.55–1.06，p= 0.11]），但随访时间较短。与 ABRAZO 试验相似，常见的不良反应是疲劳（任何等级 50.3%）、贫血（任何等级 52.8%）和恶心（任何等级 48.6%）。talazoparib 组的血液学 3 级或 4 级不良事件发生率更高（55% 对 38%），两组之间的非血液学 3 级事件相似（talazoparib 组为 32%，标准治疗组为 38%）团体）。最后，与标准治疗组相比，他拉唑帕尼（talazoparib）组的生活质量显着改善。微信扫描下方二维码了解更多：